双膦酸盐类药物治疗绝经后骨质疏松症临床研究进展
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【摘要】双膦酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂而被广泛应用于防治绝经后骨质疏松症。笔者就其作用机制、药代动力学及重要临床试验研究作一综述。
【关键词】骨质疏松 双膦酸盐 骨折 绝经后骨质疏松 骨密度 临床试验
中图分类号：R917.7 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2010）12-254-02
骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性代谢疾病，伴有骨脆性增加，易发生骨折。据不完全统计，目前全世界骨质疏松患者近2亿，我国患病人数已达8800万左右，约占总人口的7%，且有进一步增长趋势[1]。药物防治骨质疏松及骨质疏松性骨折已经成为众多学者关注的焦点。骨吸收抑制剂通过减少破骨细胞的生成(如雌激素)或减少破骨细胞活性(如双膦酸盐)来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失，其中双膦酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂用于防治多种骨质疏松症。
1 双膦酸盐的作用机制
双膦酸盐类作为焦磷酸盐类似物，它可以抑制骨吸收，选择性吸附骨矿物质表面，被破骨细胞吸收后干扰破骨细胞的多个生化过程[2]。其作用机制包括：①抑制破骨细胞前体的分化和募集，抑制破骨细胞形成；②破骨细胞吞噬双膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；③附着于骨表面，影响破骨细胞活性；④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；⑤通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。双膦酸盐类药物的侧链基团可调节上述作用。
2 双膦酸盐的药代动力学
双膦酸盐具有独特的药代动力学特征，药物口服后6-10小时内大约吸收药物量的20%-60%浓集于骨骼，其余药物以原形从尿中排泄，少量从胆汁排出。其吸收进入体内通常在24到48小时就可以检测到其抑制骨吸收的作用，骨形成的降低出现较晚，约历时3月骨吸收和骨形成之间又达到一个新的平衡。此类药物被包埋于骨组织中，其P-C-P键又不易分解，因此药物在骨骼中的存留时间很长。
3 双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的重要临床研究
3.1 阿仑膦酸钠国际性研究（FOSIT) [3]是一项在34个国家、153个中心1908例绝经妇女中进行的为期1年的临床研究，受试者随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组。结果显示治疗组骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎4.9％，股骨颈2.4％，全髋3.0％，并且治疗组非椎体骨折危险性降低40％，骨转换率明显下降。
3.2 骨折干预治疗研究(FIT)是一项随机、双盲、安慰剂对照多中心试验。第一项研究(FIT-1)包括2023名至少有1个椎体骨折的妇女其试验终点是发生新的椎体骨折，随访3年。第二项研究(FIT-2)入选4434名妇女均存在骨密度降低（BMD≤0.68g/cm2）但未发生椎体骨折，试验终点为新发生的临床骨折，随访4年。治疗组给予阿仑膦酸钠前2年5mg.d-1，后续1年10mg.d-1，对照组给予安慰剂治疗。3年后FIT-1中治疗组较对照组新发压缩性椎体骨折发生率下降47%（P
3.3 阿仑膦酸钠每周一次给药试验 [4]对比了1258名绝经后骨质疏松症患者服用阿仑膦酸钠35mg每周两次；70mg每周一次和10mg.d-1三种给药方式持续治疗2年后骨密度变化情况发现：2年后腰椎BMD平均增加7.0%、6.8%和7.4%；三种给药方式在降低骨量流失方面作用相似。阿仑膦酸钠70mg每周一次的给药方法被推荐用于绝经后骨质疏松症的治疗。
3.4 利塞膦酸钠脊椎治疗试验（VERT）包括2个试验。入选女性
3.5 北美及欧洲口服伊班膦酸钠治疗骨质疏松性椎体骨折试验（BONE）给予2946名绝经后女性伊班膦酸钠2.5mg.d-1或20mg隔天一次三个月共给12次治疗剂量，试验终点为发生新的压缩性椎体骨折。经历3年后两种治疗剂量组较安慰剂组压缩性及临床骨折发生率均显著下降，但非椎体骨折发生率下降不显著。
3.6 每月一次伊班膦酸钠交叉试验 [5]进行2年发现150mg每月一次给药较2.5mg.d-1治疗组腰椎和髋部BMD显著增加（P
3.7 唑来膦酸钠每年一次治疗骨折研究 [6]设计评估静脉给予一次5mg唑来膦酸钠之后1-3年减少椎体骨折和髋部骨折的效果。7765名女性入选，试验终点为发生压缩性椎体骨折或髋部骨折。压缩性椎体骨折发生率较安慰剂组显著下降70%（3.3% vs.10.9%；P
综上所述,众多大型前瞻性临床试验研究证实双膦酸盐类药物对治疗绝经后骨质疏松症有着良好的持续性效果。随着双膦酸盐类药物的研究的不断深入，新型的双膦酸盐制剂治疗间隔时间延长、给药简单，生物利用度较高，能够在相似疗效下提高患者依从性和耐受性是有前景的治疗方法。
参考文献
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