中西医结合治疗乙型肝炎肝硬化合并新型隐球菌性脑膜炎1例

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[摘要] 在临床上采用中西医结合治疗1例乙型肝炎肝硬化合并新型隐球菌性脑膜炎患者，其病机为鼓胀（水鼓）基础上湿热内蕴、痰瘀互结，兼外感风寒，上扰脑络致经络失濡，营卫不和，正虚邪实；辨证为湿热内蕴、痰瘀互结兼伤寒太阳病症，正虚邪实；治则为清下消补四法，以解肌祛风、生津舒经为主；治疗方法采用中药联合氟康唑注射液，中药组方为清下消补方与桂枝加葛根汤为主加减，取得满意疗效。

[关键词] 乙型肝炎肝硬化；新型隐球菌性脑膜炎；清下消补方；桂枝加葛根汤；氟康唑注射液

[中图分类号] R519.4 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2013）12（b）-0138-03

乙型肝炎肝硬化合并感染的病原学以细菌为主，真菌少见，新型隐球菌性脑膜炎的发生率更低，但误诊率较高[1]，有时虽能作出诊断并进行及时治疗，但往往因合并多种基础疾病，导致病情危重，疗效欠佳，甚至导致死亡[2-4]。本病治疗周期较长，治愈或好转率低，治疗比较棘手[5]。笔者采用中西医结合治疗1例肝炎肝硬化合并新型隐球菌性脑膜炎患者，取得了满意的疗效，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，39岁，因反复腹胀、乏力、尿黄、目黄3年余，加重1周于2012年8月31日入院，患者5年前诊断为“慢性乙型重型肝炎”，曾在本院治疗后好转。近3年来患者反复腹胀、乏力、纳差，伴目黄尿黄，期间曾合并有腹水，经诊断为肝炎肝硬化，乙型（失代偿期），而入本科住院治疗，后症状缓解出院，1年前给予阿德福韦酯片联合拉米夫定片抗病毒治疗，复查乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）

入院后进行实验室检查，血常规示白细胞（WBC）：3.17×109/L，红细胞（RBC）：3.12×1012/L，血红蛋白（Hb）：97 g/L，血小板（PLT）：70×109/L，中性细胞（NEU）比例：76.41%，淋巴细胞（LYM）比例：11.82%，单核细胞（MON）比例：10.50%，血凝四项示凝血酶原时间（PT）：16.70 s，国际标准化比率（INR）：1.32，部分凝血酶原时间（APTT）：30.30 s，纤维蛋白原（FIB）：2.61 g/L，凝血酶时间（TT）：17.60 s。肝功能及其他生化指标示，谷丙转氨酶（ALT）：32 U/L，谷草转氨酶（AST）：22 U/L，碱性磷酸酶（ALP）：69 U/L，谷氨酰胺转移酶（GGT）：118 U/L，总胆红素（TBIL）：49.8 μmol/L，直接胆红素（DBIL）：20.0 μmol/L，总蛋白（TP）：55.0 g/L，白蛋白（ALB）：29.9 g/L，胆碱酯酶（CHE）：2403 U/L，血氨：47.0 μmol/L，空腹血糖（GLU）：4.8 mmol/L，K+：4.08 mmol/L，Na+：133.7 mmol/L，Cl-：100.9 mmol/L，Ca2+：2.15 mmol/L，尿素氮（BUN）：6.0 mmol/L，肌酐（Cr）：114 μmol/L，尿酸（UR）：420 μmol/L，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）阴性，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性，乙型肝炎e抗体（抗-HBe）阴性，乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性，HBV-DNA

B超示肝硬化腹水，胆囊壁水肿，脾肿大，双肾及输尿管、膀胱、前列腺未见异常；胸片示未见明显异常。

入院诊断：肝炎肝硬化，乙型（失代偿期）并腹水，患者入院后第3天早上起出现发热、畏寒，体温为38℃左右，同时感头痛、项背酸痛、乏力，无咳嗽、胸痛、恶心、呕吐表现，患者自诉为前1 d晚上受凉所致，未引起重视，自行给予复方对乙酰氨基酚片0.3 g/次，口服，3次/d，当天发热渐退，汗出，头痛缓解后停药，至第4天患者又出现发热，体温为38.5℃，伴微出汗，头痛明显，项背酸痛、精神差、乏力，无恶心、呕吐症状，查体颈项稍抵抗，克氏征阳性，巴彬斯基征阴性。经进一步追问病史，患者诉入院前近1个月来有间歇性头痛症状。检查头颅MRI示：双侧脑窒旁、半卵圆中心、双侧额顶叶皮层下及右侧小脑见多发性斑片状、斑点状，长T1长T2异常信号，边界模糊，FLAIR序列为高信号，DWI序列为等信号，增强扫描部分病灶及脑膜广泛性强化，脑室系统、脑沟裂正常，中心结构居中，考虑感染性病变；腰椎穿刺术示：脑压大致正常，脑脊液淡黄、清亮透明，潘氏蛋白定性阳性，蛋白：0.8 g/L，WBC：75×106/L，葡萄糖：2.15 mmol/L，氯化物：112.7 mmol/L，墨汁染色找到新型隐球菌，结核抗体阴性，脑脊液涂片未找到抗酸杆菌，血培养未见生长细菌。

2 治疗方法

患者被确诊为肝炎肝硬化，乙型（失代偿期）合并新型隐球菌性脑膜炎。给予抗感染、保肝及继续抗病毒治疗，并进行对症处理。以头孢噻肟钠针4.0 g/次，加入静脉点滴，2次/d；门冬氨酸钾镁针4.0 g/次+维生素B6针0.2 g/次，加入静脉点滴，1次/d；还原性谷胱甘肽针1.8 g/次，加入静脉点滴，1次/d；奥美拉唑肠溶胶囊20 mg/次，口服，2次/d；安体舒通片80 mg，口服，1次/d；呋塞米片40 mg/次，口服，1次/d，；继续口服阿德福韦酯片10 mg/次，联合拉米夫定片0.1 g/次，1次/d；并在前治疗基础上加用氟康唑注射液（大扶康）400 mg/次，静脉点滴，1次/d；胸腺肽注射液160 mg/次，静脉点滴，1次/d，以调节免疫功能，同时给予甘露醇降颅压，适时停用抗生素，间断输注血浆或白蛋白注射液等支持疗法、对症处理。

中医根据患者头痛、恶寒、发热、微出汗、颈项强直，伴乏力、目黄尿黄、大便略干结，舌暗红、苔白、脉弦。结合患者肝硬化表现，四诊合参，患者病机为鼓胀（水鼓）基础上内蕴湿热、痰瘀互结，又外感风寒，上扰脑络致经络失濡，营卫不和，正虚邪实。辨证为内蕴湿热、痰瘀互结兼伤寒太阳病症，正虚邪实。治则为清下消补四法，兼解肌祛风、生津舒经为主。组方以清下消补方与桂枝加葛根汤为主加减：大黄10 g、茵陈15 g、栀子10 g、皂刺10 g、龟板（先煎）10 g、鳖甲（先煎）10 g、海藻20 g、白花蛇舌草20 g、丹参15 g、郁金10 g、法夏12 g、白术10 g、加用葛根15 g、桂枝10 g、白芍10 g、荆芥10 g、防风10 g、羌活10 g、生姜3片、大枣5枚，水煎服，1剂/d。临床上随证变化加减运用，服药90余剂，经以上中西医结合治疗，患者病情稳定，头痛、恶寒、发热、颈项强直症状渐消失，腹胀、乏力、黄疸等症状亦有缓解。至2012年12月10日复查血常规，WBC：8.56×109/L，RBC：3.93×1012/L，Hb：104 g/L，PLT：95×109/L，NEU：61.30%，LYM：25.20%，MON：12.30%；肝功能ALT：10 U/L，AST：13 U/L，GGT：84 U/L，TBIL：18.7 μmol/L，DBIL：7.6 μmol/L，TP：62.0 g/L，ALB：32.6 g/L，CHE：4053 U/L，血氨：42.0 μmol/L，肾功能正常；腰椎穿刺术示脑压正常，脑脊液墨汁染色未找到隐球菌，生化检查大致正常。复查头颅MRI示病灶大部分吸收好转。出院后患者无明显不适症状，现门诊继续随访治疗中。

3 讨论

在肝炎肝硬化失代偿期，由于肝功能减退，免疫功能低下，容易发生多种并发症，合并感染的病原菌以细菌为主，真菌少见，新型隐球菌性脑膜炎的发生率更低，主要症状为间歇性头痛、发热，严重者意识障碍，少数患者可出现眼底的病变[1]。据报道，其发生原因可能为：①肝脏单核吞噬细胞系统库普弗细胞，吞噬解毒功能减退；②隐球菌通过门-体静脉交通入体循环，侵袭中枢神经系统；③HBV感染对肝细胞直接损害，导致细胞体液免疫功能降低；④应用大剂量广谱抗生素，造成机体菌群失调，容易并发真菌感染[3-6]。该病起病缓慢，初发症状不明显，早期误诊率达90%，死亡率和严重病残率分别为25%～60%和>20%[7]。就本病例而言，患者有长期乙型肝炎肝硬化病史，肝炎肝硬化（失代偿期）诊断明确，而脑脊液中发现新型隐球菌是最可靠的诊断依据。早期头颅MRI检查对确定病变部位、病灶观察，早期诊断及鉴别诊断具有重要价值[8]，本例患者的MRI表现为疾病的诊断提供了较好的佐证。对于本病的治疗，一是早期诊断、早期治疗，可取得良好效果；二是合理的用药，如采用抗真菌药物。目前隐球菌性脑膜炎的首选治疗方案是二性霉素B联合氟尿嘧啶，但这两种药物都有一定的肝损害及造成外周血细胞破坏等不良反应，严重者可导致肝功能衰竭[9]。而本例患者本身存在肝损害，选用二性霉素B不宜，因此选用氟康唑注射液（大扶康）联合中医药治疗，不失为一项较好的选择。氟康唑为三唑抗真菌药，组织穿透性好，低毒，在脑中分布比较好，是治疗隐球菌性脑膜炎安全有效的药物之一[10]；中医治疗方面，由于本例患者有乙型肝炎肝硬化之基础，杨宏志等[11]结合古代医学论述及现代肝病认识，认为乙型肝炎肝硬化的基本病机为“湿热疫毒、瘀热、痰结、虚”，创立了清下消补法组方，符合乙型肝炎肝硬化基本病机和病证特点，具有良好的退黄效果；本研究认为本例“隐球菌性脑膜炎”初期属头痛病的范畴，与伤寒太阳病证相似，认为患者正虚邪实兼感受风寒外束，上扰脑络，营卫不和，经络失濡；由于外感邪毒，加之正气不足，不能抵御外邪而发病。因此，以清下消补四法合解肌祛风、生津舒经为治法组方，具有较好的疗效。方中大黄具有通腑降浊以通清窍、活血化瘀、清导湿热的作用，现代药理研究证明大黄具有保肝利胆、抗脂质过氧化、抗肝纤维化作用，同时具有抗菌消炎、降胆红素、消除血氨、消除肠道内毒素、减轻肝脏负担的功能；皂角刺与鳖甲、龟板配伍，具有软坚散结、滋肾阴而充脑髓作用；海藻具有软坚散结、化痰利水作用；茵陈、栀子、白花蛇舌草清除湿热；丹参、郁金活血化瘀、利胆退黄；法夏、白术具有化湿祛痰、防苦寒伤脾胃、固护胃本的作用；根据伤寒论第14条所述：“太阳病，项背强几几，反汗出恶风者，桂枝加葛根汤主之”。由于患者正虚邪实兼外感伤寒太阳病证，因此，采用中西医综合治疗，诸药共奏，扶正祛邪，既有良好的退黄效果，又有调和营卫、解肌、濡养经络之效，而使患者免疫平衡，病情稳定。值得注意的是，在临床辨证施治中，应以清下消补方合桂枝加葛根汤灵活变通，而不以一方或一法囊括全部临床情况，这也符合中医辨证论治的精髓。

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[10] 高楠，许春舫，陈卫昌.肝硬化合并新型隐球菌性脑膜炎1例[J].中华消化杂志，2006，26（11）：787.

[11] 杨宏志，李春涛，王拥泽，等.清下消补法组方对乙型肝炎肝硬化预后因素影响的临床观察[J].中药材，2003，26（11）：841-843.

（收稿日期：2013-08-05 本文编辑：袁 成）