奥扎格雷钠生产工艺论文

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1pH值筛选

向注射用水中加入原辅料,搅拌溶解后,溶液分成6份,用1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10,考察不同pH值条件下有关物质总量,同时将溶液放置24h,考察溶液在放置过程pH值变化情况,结果确定溶液pH值为8.5～9.5。

2冻干参数筛选

通过筛选确定冻干参数如下:制品温度降至-45℃以下,保持3h;冷凝器降温到-40℃以下,开始抽真空,设定板温-10℃,升华10h。当制品水印完全消失,冷凝器温度明显降低,产品进入二次干燥;制品温度达到35℃,保持3h。

3是否充氮气考察

考察奥扎格雷钠及放置过程中通氮气对杂质情况是否有影响,制备溶液后于40℃条件下考察杂质变化情况,结论:从充氮气与未充氮气溶液下放置3h有关物质检查结果可知样品有关物质无明显区别,表明溶液在配制及放置过程中不必充氮气保护。

4制备过程及检验

配液:根据处方量的甘露醇计算需加入20%甘露醇注射液,量取后备用,取处方量的山梨醇加少量的注射用水搅拌溶解。向甘露醇溶液中加入配制量20%的注射用水及山梨醇溶液搅拌均匀;再加入的奥扎格雷,搅拌,加入氢氧化钠溶液调至药液澄清后,用盐酸或氢氧化钠溶液调pH为8.6～9.0。加入0.1%的药用炭,搅拌15min,过滤脱炭(囊式滤器),中间体检验。药液进行除菌过滤(0.22μm囊式滤器),将检查合格的药液传至灌装间。洗瓶:西林瓶洗涤按《洗瓶岗位的操作规程》进行洗瓶操作,通过隧道杀菌干燥机杀菌除热原后传至灌装间;灭菌后的西林瓶在百级下存放,在6h内使用。

胶塞:使用免洗塞。灌装:将药液按中间体含量灌装,分装入洗瓶传来的西林瓶中、半压塞,入箱。冻干:按照确定冻干参数冷冻干燥,全压塞,药品出箱。轧盖:按《轧盖岗位的操作规程》进行操作,用三指法检查轧盖应无松动现象,无不良现象。按照上述制备过程制备三批中试样品,对3批中试样品进行性状、pH值、溶液澄清度与颜色、有关物质、含量等进行检查,有关物质方法检查如下:照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录ⅥD)测定。色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈－水(40:60)为流动相;检测波长为254nm。理论板数按奥扎格雷钠计算应≥5000。取样品适量,用流动相制成1mg/mL的溶液作为供试品溶液,精密量取供试品溶液适量制成含0.01mg/mL的溶液作为对照溶液。取对照溶液20μL,注入液相色谱仪,调整检测灵敏度,使主成分色谱峰高度为满标度的20%～30%。精密吸取供试品溶液10μL,注入液相色谱仪中,记录色谱至主成分峰保留时间的5倍。按照上述色谱条件测定供试品及参比制剂有关物质,结果供试品及参比制剂杂质谱一致。

5结语

通过筛选确定处方,同时对溶液pH值、溶液温度、溶液浓度、是否充氮、以及冻干曲线等均进行了考察,确定了各参数,奥扎格雷钠在制备过程中容易萎缩,样品制剂通过试验条件摸索,调整了处方及冻干参数,避免制品萎缩,所制备样品产品质量不低于参比制剂,且稳定性好。

作者：王翔宇闫石单位：哈药集团制药总厂哈药集团生物工程有限公司