多靶点抗肿瘤药物索拉菲尼研究进展

开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇多靶点抗肿瘤药物索拉菲尼研究进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！

【摘要】索拉菲尼（Sorafenib）是一种新型多靶点口服抗癌药物，同时具有RAF激酶抑制作用和抑制VEGFR、PDGFR酪氨酸激酶活性，因而既可抑制肿瘤细胞增殖又可抑制肿瘤血管形成。相关研究显示其对肾透明细胞癌、肝癌、恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌均有明显抗肿瘤作用。FDA已批准其作为治疗晚期肾癌和肝癌药物。索拉菲尼不良反应主要包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力等。

【关键词】索拉菲尼 多靶点 肿瘤 研究进展

中图分类号：R979.1 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）2-036-02

索拉菲尼（Sorafenib）是一种新型多靶点抗肿瘤药物，临床前期细胞学及在体实验均显示其良好的抗肿瘤效应，相关临床试验提示其对多种肿瘤均有明显疗效。本文就索拉菲尼上市以来公开发表的文献作一简要综述，以供参考。

1 对肾细胞癌的研究

一项涉及903例晚期肾细胞癌（RRC）的随机、双盲、对照研究显示451例接受索拉菲尼治疗的患者中1例完全缓解（CR）、10%患者部分缓解（PR）、74%患者病情稳定（SD）；452例安慰剂组患者2%患者部分缓解（PR）、53%患者病情平稳（SD）。索拉菲尼对比安慰剂明显延长患者无疾病进展生存期（5.5个月：2.8个月），减少死亡危险（风险比 0.72），提高最好反应率（10%：2%））。基于这项研究结果，美国2005年12月20日快速批准了索拉菲尼作为晚期RRC的治疗药物，这是FDA 13年来第一次批准用于治疗晚期RRC的药物。

在联合用药方面，Ryan等报道了索拉菲尼联合干扰素治疗RRC的研究结果显示19%患者收获客观确切收益，1%患者CR，18%患者PR，中位无疾病进展时间7个月。索拉菲尼联合每周1次吉西他滨治疗转移性肾癌的II期临床试验结果显示：疾病控制率为53.9%。

目前，对于术后复发或者不能手术的晚期转移性肾癌患者尚无标准的治疗方案，化疗以及生物治疗往往效果不佳，因大部分肾癌患者存在VHL基因的缺失或失活，最终导致PDGF，VEGF，CaIX等的过度表达，这些生物学机制成为肾癌靶向治疗的基础，由以上文献可以看出，索拉菲尼是肾癌治疗领域的一大进展，可以确切的延长患者生存期，但与其它药物联合治疗的疗效尚需进一步证实。

2 对肝细胞癌的研究

一项涉及137名肝功能Child-Pugh B、C级，不能手术切除的肝细胞癌（HCC）患者口服索拉菲尼400mg每日2次，结果显示，2.2%患者PR，5.8%患者轻度缓解（MR），33.6%患者SD至少16周，中位无疾病进展生存期4.2个月，总生存期9.2个月。更大规模的一项涉及602名晚期HCC患者随机、双盲、对照试验（索拉菲尼299人：安慰组303人）显示对321例死亡。病例结论：索拉菲尼对比安慰剂可延长中位总生存期（10.7个月：7.9个月，风险比 0.69），延长中位生存时间至影像学出现进展时间（5.5个月：2.8个月）。基于此项研究FDA于2007年11月19日批准其用于治疗无法手术切除的晚期HCC。

国内随忠国，薛宏伟等人对索拉菲尼联合卡培他滨治疗肝癌的疗效和毒副反应进行了评价，结论为中位生存时间为10.9个月，肿瘤进展时间为6.8个月，总有效率为20%，毒副反应可以耐受。无明显增加。

综合国内外索拉菲尼治疗肝癌的治疗进展可以初步认为：VEGF及其受体VEGFR在肝癌组织中过度表达，并与肝癌生长，转移，复发密切相关。成为肝癌靶向治疗的生物学基础。索拉菲尼靶向治疗肝癌疗效客观，并能改善患者生存质量，是唯一一个可以延长晚期肝癌患者生存期的药物，在晚期肝癌患者中处一线方案的地位，如何与其它治疗手段联合应用尚值得进一步临床研究。

3 对非小细胞肺癌的研究

Blumenschein 等报道了54例晚期NSCLC患者中52例口服索拉菲尼单药400mg，日2次，51例可评价疗效。结果，没有CR和PR，30例患者SD（59%），中位PFS 2.7个月，中位总生存期6.7个月，SD患者中位PFS为5.5个月。其结论为，索拉菲尼对维持疾病稳定有益。但最近一项涉及962例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究显示，CP联合索拉菲尼组（464例）对比CP+安慰剂组（462例）并没有延长中位总生存期（10.7个月：10.6个月），其结论为，对NSCLC患者CP化疗方案加用索拉菲尼并没有增加临床收益。Gridelli等报道了索拉菲尼联合埃罗替尼对比其联合吉西他滨治疗NSCLC显示前者延长了患者中位总生存期（12.6个月：6.6个月），其结论为索拉菲尼联合埃罗替尼对NSCLC患者延长1年生存率更有益。由此可见，索拉菲尼对于NSCLC的疗效尚需大量临床试验去验证，但可能作为晚期NSCLC的二线治疗的备选药物。

4 对黑色素瘤的研究

Eisen 等通过对37例不能手术的晚期黑色素瘤患者2期临床试验研究显示，34例可评价疗效，其中19%患者SD，62%患者疾病进展，其余19%患者疗效无法评估。全部患者无进展生存期（PFS）为11周，SD患者的PFS为16-34周。随后，一项II期试验中35例转移性黑色素瘤患者接受索拉菲尼联合卡铂和紫杉醇治疗，11例获得PR，有效率31.4%，一项涉及270晚期黑色素瘤患者的随机、双盲、对照3期临床试验显示，索拉菲尼联合卡铂+紫杉醇（CP）对比CP（1：1例数）并没有延长PFS(17.4周：17.9周)，也没有增加反应率（12%：11%）。其结论为索拉菲尼单独应用于黑色素瘤疗效较差或无效，但与化疗联合治疗转移性黑色素瘤的初步疗效令人鼓舞，不推荐作为晚期黑色素瘤的二线用药，尚值得临床进一步研究。

5 索拉菲尼的不良反应

Strumberg 等回顾了4个I期临床试验研究，显示索拉菲尼主要不良反应包括乏力（40%）、厌食（35%）腹泻（34%）、皮疹/脱皮（27%）、手足皮肤反应（25%）。Hutson等报道了长期用药超过1年后的不良反应主要为腹泻（74%）、皮疹/脱皮（51%）、手足皮肤反应（49%）、脱发（39%）、乏力（38%）。这项反应多为轻微的，常出现在用药早期。其发生机制为：索拉菲尼通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成而达到抗肿瘤作用，而这些肿瘤细胞之中的信号传导通路在正常细胞中也存在，所以在使用索拉菲尼过程中会发生不良反应。而以上不良反应中，皮疹较常见，但严重者较少，大部分可以随着时间的推移而自然消失，目前皮疹的发生程度，持续的时间是否与索拉菲尼的疗效相关尚需进一步探讨，而腹泻，厌食等不良反应大多可控。

6 小结和展望

随着对肿瘤发生机制的进一步研究，对肿瘤为多因素、多基因、多步骤发病已基本达成共识，其治疗亦应是多种手段、多靶点作用。所索拉菲尼正是一种新型的多靶点抗肿瘤药物。其对肾细胞癌和肝癌的疗效已得到FDA的认可，为靶向药物的研发带来了新的启迪。但其对非小细胞肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及胃肠等消化道肿瘤的作用及其与手术、放化疗、介入等多种治疗手段联合应用还有待进一步研究。

参考文献

[1] Beeram M, Patnaik A, Rowinsky EK. Raf: a strategic target for therapeutic development against cancer. J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6771-90. Review.

[2] Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-109.

[3] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125-34.

[4] Ryan CW, Goldman BH, Lara PN Jr, et al. Sorafenib with interferon alfa-2b as first-line treatment of advanced renal carcinoma: a phase II study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3296-301.

[5] Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4293-300.

[6] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.

7. 随忠国,薛宏伟,荆凡波,等.索拉菲尼联合卡培他滨治疗肝细胞癌患者的临床研究[J].中国药房,2008,19（11）:848-849.

[8] Blumenschein GR Jr, Gatzemeier U, Fossella F, et al. Phase II, multicenter, uncontrolled trial of single-agent sorafenib in patients with relapsed or refractory, advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4274-80.

[9] Scagliotti G, Novello S, von Pawel J, et al. Phase III study of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42.

[10] Gridelli C, Morgillo F, Favaretto A, et al. Sorafenib in combination with erlotinib or with gemcitabine in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II study. Ann Oncol. 2011 Jan 6.

[11]Eisen T, Ahmad T, Flaherty KT, et al. Sorafenib in advanced melanoma: a Phase II randomised discontinuation trial analysis. Br J Cancer. 2006 Sep 4;95(5):581-6.

[12] Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30.

[13] Strumberg D, Clark JW, Awada A, et al. Safety, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of sorafenib: a review of four phase I trials in patients with advanced refractory solid tumors. Oncologist. 2007 Apr;12(4):426-37.

[14] Hutson TE, Bellmunt J, Porta C, et al. Long-term safety of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: follow-up of patients from phase III TARGET. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2432-40.