DMC羰基化合成呋喃唑酮工艺路线的研究

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摘 要：本实验对呋喃唑酮合成工艺进行研究。本实验对催化剂、反应时间、反应配比、催化剂用量等实验条件进行考察。最佳工艺为采用甲醇钠为催化剂，催化剂使用量为2.5%，碳酸二甲酯（dmc）与？茁-羟乙基肼的比例为1.6：1，反应时间为1.5小时。

关键词：合成；呋喃唑酮；研究

呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗生素，对常见的革兰氏阴性菌和阳性菌有抑制作用。呋喃唑酮可用于治疗由细菌和原虫引起的痢疾、肠炎、胃溃疡等胃肠道疾患。呋喃唑酮可以制成液态制剂用于治疗小儿急性腹泻。呋喃唑酮对大肠杆菌、炭疽杆菌、副伤寒杆、痢疾杆菌、伤寒杆菌等均有抑制作用。本实验对呋喃唑酮合成工艺进行研究。

1 主要试剂及仪器

1.1 试剂：硫酸（ 杭州富强化工仪器有限公司）、三乙胺（长乐德润化工有限公司）、四氢呋喃（长乐德润化工有限公司）、乙醇（ 东莞市盛龙化工有限公司）、盐酸（ 东莞市盛龙化工有限公司）、异丙醇（ 珠海市河洲精细化工有限公司）、二氯甲烷（ 珠海市河洲精细化工有限公司）、丙酮（ 东莞市盛龙化工有限公司）、氢氧化钠（自贡市龙盛化工有限公司）、氢氧化钾（上海芮鑫实业有限公司）、甲醇钠（杭州富强化工仪器有限公司）。5一硝基糠醛二乙酯（ 东莞市盛龙化工有限公司）。

1.2 仪器：AP-01P无油隔膜真空泵（杭州格图科技有限公司） 、RE-5220旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、德国Bandelin超声波清洗器（北京五洲东方科技发展有限公司）、HQ-50高端试剂级超纯水机（郑州华新电气公司）、精密显微熔点测定仪（上海精科物理光学仪器厂）、PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）、B03001-004在线脱气机（上海笛柏实验设备有限公司）、L-3000高效液相色谱系统（北京普源精电科技有限公司）、PC 200-G 50 恒温水浴（赛默飞世尔科技（中国）有现公司）、M24×1.5型磁力搅拌器（威海景达化工机械有限公司）、瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）、Bruker AV.400型核磁共振仪、Esquire 3000型LC-MS质谱仪。

1.3 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（284 mm×4.6mm，5μm）。

1.4 对照品：呋喃唑酮 购自中国药品生物制品检定所。

2 分析方法

依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[1-11]。流动相：甲醇：水（25：75）为流动相，检测波长：364nm，流速：1.0m・min-1。柱温：30℃。理论板数按呋喃唑酮计算应不得低于2000。

3 合成路线

三口烧瓶中加入一定配比的一羟乙基肼、DMC、催化剂和溶剂，搅拌升温至回流，反应完毕后，加入适量的甲醇，并以硫酸酸化，再加入反应量的5一硝基糠醛二乙酯，搅拌升温至回流，保温，过滤。经水洗、醇洗、干燥，最终得淡黄色极细结晶性粉末，即呋喃唑酮并用色谱柱进行检测分析。

4 实验条件的考察

4.1 催化剂的影响

分别采用甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾作为催化剂。采用甲醇钠为催化剂呋喃唑酮收率为76.53%；采用氢氧化钠为催化剂呋喃唑酮收率为75.31%；采用氢氧化钾为催化剂呋喃唑酮收率为71.45%。

实验结果表明采用甲醇钠收率最高，所以采用甲醇钠为催化剂。

4.2 催化剂用量的影响

分别采用催化剂用量为0.5%、1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%进行实验。催化剂使用量为0.5%时呋喃唑酮收率为45%；催化剂使用量为1%时呋喃唑酮收率为68%；催化剂使用量为1.5%时呋喃唑酮收率为69%；催化剂使用量为2%时呋喃唑酮收率为73%；催化剂使用量为2.5%时呋喃唑酮收率为73.5%；催化剂使用量为3%时呋喃唑酮收率为73.5%；催化剂使用量为3.5%时呋喃唑酮收率为73.5%。

实验结果表明催化剂使用量为2.5%、3.0%和3.5%收率无明显变化，所以选择催化剂使用量为2.5%。

4.3 反应配比的影响

分别采用DMC与？茁-羟乙基肼的比例为1：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.4：1进行实验。DMC与？茁-羟乙基肼的比例为1：1时呋喃唑酮收率为46%；DMC与？茁-羟乙基肼的比例为1.2：1时呋喃唑酮收率为70%；DMC与？-羟乙基肼的比例为1.4：1时呋喃唑酮收率为72%；DMC与？茁-羟乙基肼的比例为1.6：1时呋喃唑酮收率为75%；DMC与？茁-羟乙基肼的比例为1.8：1时呋喃唑酮收率为75%；DMC与？茁-羟乙基肼的比例为2.0：1时呋喃唑酮收率为75%；DMC与？茁-羟乙基肼的比例为2.4：1时呋喃唑酮收率为75%。

表3 反应配比对呋喃唑酮的收率的影响

实验结果表明DMC与？茁-羟乙基肼的投料比例为1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.4：1对呋喃唑酮的收率无明显影响，所以选择DMC与？茁-羟乙基肼的比例为1.6：1。

4.4 反应时间的影响

分别采用反应时间为0.5小时、1小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时进行实验。反应时间为0.5小时呋喃唑酮收率为62%；反应时间为1小时呋喃唑酮收率为73%；反应时间为1.5小时呋喃唑酮收率为75%；反应时间为2小时呋喃唑酮收率为75%；反应时间为2.5小时呋喃唑酮收率为75%。

表4 反应时间对呋喃唑酮的收率的影响

实验结果表明反应到1.5小时后收率没有随时间的增长而增加，所以选择反应时间1.5小时为最佳。

5 讨论

呋喃唑酮主要用于敏感菌所致的细菌性痢疾，肠炎、霍乱，也可以用于伤寒、副伤寒、贾第鞭毛虫病、滴虫病等。呋喃唑酮与制酸剂等药物合用可治疗幽门螺杆菌所致的胃窦炎。本实验对呋喃唑酮合成工艺进行研究。本实验对催化剂、反应时间、反应配比、催化剂用量等实验条件进行考察。结果表明呋喃唑酮的最佳工艺为采用甲醇钠为催化剂，催化剂使用量为2.5%，DMC与？茁-羟乙基肼的比例为1.6：1，反应时间为1.5小时。

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