丹红注射液治疗糖尿病肾病的临床效果及对血小板
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[摘要] 目的 探讨丹红注射液治疗糖尿病肾病的临床效果及对血小板CD62p、PAC-1表达的影响。 方法 选取2014年12月～2015年12月河北北方学院附属第一医院收治的糖尿病肾病患者95例，将其随机分为观察组（50例）和对照组（45例）。对照组给予常规降糖、降压、降脂药物治疗，观察组在此基础上加用丹红注射液治疗，治疗2周，观察两组治疗前后血脂、肾功能相关指标，并检测血小板CD62p、PAC-1的表达。 结果 观察组总有效率为90.0%（45/50），对照组总有效率为64.4%（29/45），差异有高度统计学意义（χ2=6.905，P < 0.01）。两组治疗前血脂、尿蛋白排泄率（UAER）、尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）、CD62p、PAC-1比较差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组治疗前后总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）比较差异无统计学意义（P > 0.05），观察组治疗后TC、TG、LDL-C明显下降，HDL-C明显升高，且与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后UAER、BUN和SCr均较治疗前明显改善，但观察组下降更显著，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后血小板CD62p、PAC-1阳性表达率明显低于治疗前及对照组治疗后（P < 0.05），而对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 丹红注射液可明显抑制糖尿病肾病患者CD62p、PAC-1的表达，减少尿蛋白，降低血脂，改善肾功能。
[关键词] 糖尿病肾病；丹红注射液；CD62p；PAC-1；临床疗效
[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）07（a）-0092-04
[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Danhong Injection in the treatment of diabetic nephropathy and its influence on the expression of platelet CD62p， PAC-1. Methods Ninety five cases with diabetic nephropathy admitted to the First Affiliated Hospital of Hebei North University from December 2014 to December 2015 were selected and randomly divided into the observation group （50 cases） and the control group （45 cases）. The patients in the control group were treated by conventional hypoglycemic， hypotensive and lipid-lowering drugs， while the patients in the observation group were treated by Danhong Injection on the basis of conventional therapy for 2 weeks. The blood lipid， renal function indexes of the two groups before and after treatment were observed， and the expression of platelet CD62P and PAC-1 were detected. Results The total effective rate of the observation group was 90% （45/50）， the total effective rate of the controlk group was 64.4% （29/45）， and the difference was highly statistically significant （χ2=6.905，P < 0.01）. There were no significant differences in blood lipid， urinary protein excretion rate （UAER）， serum creatinine （SCr）， CD62p， PAC-1 values between the two groups before treatment （P > 0.05）. There were no significant differences of total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and low density lipoprotein cholesterin （LDL-C） before and after treatment in the control group （P > 0.05）. After treatment， TC， TG and LDL-C in the observation group were decreased significantly， HDL-C was increased significantly， and the changes in the observation group were more obvious than those in the control group （P < 0.05）. UAER， BUN and SCr of the two groups after treatment were improved more significantly than those before treatment， while the observation group was decreased more significantly than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The positive rate of CD62p and PAC-1 in the observation group after treatment were significantly lower than those before treatment and those of control group after treatment （P < 0.05）， while those in the control group had no significant differences before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Danhong Injection can significantly inhibit the expression of CD62p and PAC-1 in patients with diabetic nephropathy， reduce urinary protein， lower blood lipid， and improve renal function.
[Key words] Diabetic nephropathy； Danhong Injection； CD62p； PAC-1； Clinical effect
糖尿病肾病（diabetic nephropathy）是指糖尿病常见的慢性微血管并发症，其主要表现为尿白蛋白排泄率增加、进行性肾小球滤过率降低、血压升高，极易发展为终末期肾病、慢性肾功能衰竭甚至死亡[1-2]。糖尿病肾病的发生、发展与遗传因素、糖、脂类代谢异常、氧化应激等多种因素有关，其中血小板活化引起的微血栓形成是重要因素[3]。
近年来，血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白（platelet activ-ation dependent granuleex ternal membranc protein，CD62p）和血小板激活复合物-1（platelet activation complex-1，PAC-1）在糖尿病肾病发生、发展中的作用成为研究热点。CD62p系选择素家族黏附分子，定位于血小板α颗粒膜表面，血小板活化后，其质膜上的糖蛋白发生分子构象的改变，促进血小板间的黏附及聚集[4]。PAC-1是目前最新激活的GPⅡb/Ⅲa特异性单克隆抗体，与活化血小板上的GPⅡb/Ⅱa特异性结合，是反映血小板活化的重要早期标志物[5]。本研究通过观察糖尿病肾病患者血糖、血脂、肾功能及血CD62p、PAC-1的表达等情况，旨在探讨丹红注射液在抑制血小板活化、改善肾功能方面的作用，并初步探讨其机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年12月～2015年12月河北北方学院附属第一医院（以下简称“我院”）内分泌科、肾内科收治的10年以上2型糖尿病患者95例，研究计划经我院伦理委员会批准，所有患者均书面知情同意参加本研究。糖尿病肾病诊断标准[6-7]：6个月内至少连续2次以上尿蛋白排泄率（UAER）在20～200 μg/min之间，排除肾脏病、心衰、肿瘤等其他引起蛋白尿排泄增加的因素。排除标准：服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物、慢性心力衰竭、心肌梗死、急性脑血管病、严重肝功能异常、尿毒症、库欣综合征、恶性肿瘤等疾病。将所选患者随机分为观察组（50例）和对照组（45例），其中观察组男27例，女23例；平均年龄（55.8±6.3）岁；平均糖尿病病程（14.3±2.4）年；收缩压（129.15±14.62）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压（68.86±9.08）mmHg。对照组男23例，女22例；平均年龄（56.1±7.0）岁；平均糖尿病病程（14.7±2.1）年；收缩压（129.57±16.97）mmHg，舒张压（68.75±8.83）mmHg。两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 方法
对照组给予常规降糖、降压、降脂药物治疗，观察组在此基础上应用丹红注射液治疗，30 mL溶入0.9% NaCl 250 mL中静脉输注，1次/d，连续应用2周。
1.3 试剂
CD62p、PAC-1单克隆抗体，FACS Calibur流式细胞仪及配套CellQuest软件均购于美国Becton dickion公司。血脂试剂盒购于宁波亚太生物技术有限责任公司，尿微量白蛋白定量测定试剂盒购于上海科华生物工程股份有限公司。
1.4 观察指标
1.4.1 血脂、肌酐检测 晨起抽取空腹静脉全血3 mL，采用肝素抗凝，室温下密封保存，避免剧烈震荡引发溶血现象，3000 r/min，离心3 min后检测各组患者治疗前后总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酐（SCr）水平。
1.4.2 CD62p、PAC-1及尿蛋白检测 取全血样本5 μL，再加入CD62p PE、PAC-1 FITC各10 μL，对照管中加入全血样本5 μL，再加入RGDS、Mouse g1 PE各10 μL，混匀，室温避光孵育10～15 min后，均加入PBE磷酸盐缓冲液0.5 mL稀释，即刻上机检测。留取24 h尿液，采用免疫法进行白蛋白定量检测。
1.4.3 疗效判定标准 依照《中药新药临床研究指导原则》，显效：临床症状明显改善，UAER下降>70%；有效：临床症状有改善，UAER下降30%～70%；无效：症状无改善，UAER下降
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
观察组总有效率为90.0%（45/50），对照组总有效率为64.4%（29/45），两组比较差异有高度统计学意义（χ2=6.905，P < 0.01）。见表1。
2.2 两组治疗前后血脂水平比较
对照组治疗前后TC、TG、HDL-C和LDL-C比较差异无统计学意义（P > 0.05），观察组治疗后TC、TG、LDL-C明显下降，HDL-C明显升高，且与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后肾功能及血小板相关因子比较
两组治疗后UAER、BUN和SCr较治疗前明显改善，但观察组下降更显著，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。观察组治疗后血小板CD62p、PAC-1阳性表达率明显低于治疗前及对照组治疗后（P < 0.05），对照组治疗前后变化不明显，差异无统计学意义（P > 0.05），见表4。
3 讨论
近年来，糖尿病肾病的发病率和患病率逐年升高，且有年轻化趋势，业已成为威胁人民健康的重大疾病。据统计2012年在美国透析患者中1/3的原发病是糖尿病，在我国糖尿病引起终末期肾病、慢性肾衰的比率逐年提高[8]。在糖尿病肾病的发展过程中，一旦出现肾功能损害，持续性蛋白尿和肾小球滤过率降低，则病情难以逆转，因而及早干预治疗对于抑制疾病发展、改善肾功能，具有非常重要的意义。
丹红注射液内含丹参和红花等提取物，有活血化瘀、通络止痛之功效。丹参有肝素样作用，能抑制血小板聚集，激活纤溶，抗微血栓形成，促进血管内皮细胞修复；能纠正脂代谢紊乱，降低内皮素（ET）水平，升高NO含量，有效改善血液流变学各指标[9]；红花内含红花黄素，能通过抑制由二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，抑制凝血；通过增强纤溶酶的活性促进纤维蛋白原溶解而发挥抗血栓的功效[10-11]。研究显示丹红注射液通过抑制核因子κB（NF-κB）、下调肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等炎性因子减缓糖尿病肾病的发展演进，保护肾脏功能；丹红注射液可降低糖尿病肾病患者血浆AngⅡ水平，缓解肾血管张力，增加肾血流量，减少尿白蛋白排泄率，延缓糖尿病肾病病程的进展[12-13]。
CD62p系选择素家族黏附分子重要成员，定位于血小板α颗粒和血管内皮细胞中，正常情况下，CD62p仅少量表达于血小板，当长期处于高血糖状态时，CD62p快速、大量、稳定地表达在血小板膜表面，通过凝集素等细胞表面糖复合物相互作用，使细胞黏附力增强，介导活化的内皮细胞与中性粒细胞、单核细胞亚群等的黏附，参与血栓形成和炎性反应[14-15]；PAC-1是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，是Ca2+依赖性异构二聚体，正常情况下PAC-1与配体结合力较低，在高血糖等因素刺激下，血小板活化，PAC -1在质膜上表达增加，构象发生改变，与纤维蛋白原及相应配体亲和力增加，诱导促血小板黏附及相互聚集，形成血栓，因而二者表达增加成为血小板活化的早期特异性标志物[16-18]。
目前国内外对丹红注射液治疗糖尿病肾病患者血小板活化功能的临床研究较少，本研究显示观察组治疗后TC、TG、LDL-C明显下降，HDL-C明显升高，较对照组变化显著，这与李华等[19]、贾凤玖等[20]研究结果一致；观察组治疗后UAER、BUN和SCr较治疗前明显下降，改善程度较对照组更显著；观察组治疗后血小板CD62p、PAC-1阳性表达率明显低于治疗前，提示丹红注射液能明显抑制血小板活化，改善肾功能。
总之，在常规降糖降脂药物基础上辅以丹红注射液能有效改善糖尿病肾病患者临床症状，提高肾功能，抑制血小板活化，延缓肾损害，因而建议临床推广。
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（收稿日期：2016-03-14 本文编辑：张瑜杰）