抗肿瘤抗生素的研究与进展

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摘要：恶性肿瘤是一类常见病、多发病，严重威胁人类的生命，全世界每年因此死亡的人数高达500万，仅次于心血管疾病。近年来，随着对癌发生、发展机制的深入认识，具有新型作用机制的抗肿瘤药不断涌现，出现了许多化学结构新颖及作用机制独特的抗生素，这些抗生素的抗瘤活性强、选择性高，有很好的发展前景。本文综述了烯二炔类；糖肽类；蒽环类；苯并二吡咯类；核苷类；β-内酰胺类；苯醌类等几类抗肿瘤抗生素的研究状况，作用机制，临床应用等几方面内容。并提出今后研究应注意的问题，以期为此类药物的研发提供参考。

关键词：抗肿瘤；烯二炔类；糖肽类；蒽环类；苯并二吡咯类；核苷类；β-内酰胺类；苯醌类

【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)03-0009-03

抗瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，其种类繁多，已应用于临床的有10余种。丝裂霉素、阿霉素、莱霉素、柔红霉素等天然来源的抗肿瘤抗生素以及经化学修饰的同类物，已成为肿瘤治疗的较常用药物。近年来，随着对肿瘤发生、发展机制认识的深入，一些结构新颖、作用机制独特的抗肿瘤抗生素不断涌现，这些抗生素抗肿瘤活性强、选择性高、毒性较低，显示出了很好的应用前景。下面综述了烯二炔类；糖肽类；蒽环类；苯并二吡咯类；核苷类；β-内酰胺类；苯醌类等几类抗肿瘤抗生素的研究状况，作用机制，临床应用等几个方面内容。

1 烯二炔类抗肿瘤抗生素

烯二炔(enedinye)类抗肿瘤抗生素，由放线菌产生，对多种肿瘤细胞均有强烈的杀伤作用，且作用迅速，是迄今发现的活性最强的抗肿瘤类抗生素药。

1．1 烯二炔类抗肿瘤抗生素分子结构与抗肿瘤活性的关系:就目前已确定的几个结构而言，烯二炔类抗肿瘤抗生素可进一步分成九元环烯二炔(NCS，kedarcidin和CLO27)和十元环烯二炔(Calicheamicins，Esperamicins和Dynemicins)2种类型，其结构均由蛋白质和发色基团2部分组成。烯二炔是这类抗生素共有的结构部分，是裂解DNA的活性中心，当其芳构化后，药物活性会大幅下降。而其他结构部分不尽相同，各自发挥着其功能[1]。

九元环烯二炔类抗［4］生素由蛋白质和发色基团以非共价键结合而成，呈水溶性，蛋白质和发色基团分别在分子稳定性和抗肿瘤活性中各司其职。蛋白质部分约由110个高度保守的氨基酸组成，有2个分子内二硫键，通过折叠形成的三维构象有一个深深的凹槽，发色团结合于凹槽中；该凹槽虽不参与DNA的裂解，也无抗癌活性，但对发色团有稳定和保护作用，使发色团免遭外来化学物质的破坏及物理因素的影响，并携带发色团到达肿瘤部位，有的蛋白质还具有氨肽酶功能。发色团由烯二炔活性中心、萘甲酸(或氮氧萘甲酸)和氨基糖3部分组成，烯二炔活性中心为1，5-diyne-3-ene组成的9元环结构[3]。分子药理学研究证实，CLO27发色团主要引起双链DNA序列的选择性断裂，其断裂位点主要在GTTAT／ATAAC[2]。甄永苏[1]等研究表明，CLO27分子单独的发色基团对癌细胞有很强的杀伤作用，效力与天然完整的CLO27相近；而CLO27单独分子中蛋白质部分活性很低。(半数有效抑制浓度)与天然完整的CLO27相差1O个数量级；若将发色基团与蛋白质部分混合，两者可重新结合而产生重建的CLO27，其活性与天然C1027相当。发色团与蛋白质部分的结合具有特异性和稳定性，所以BSA(牛血清蛋白)不能置换C1027的蛋白质部分而夺取其发色团[4]。邵荣光[3]等研究表明，CLO27被链霉蛋白降解成3～5ku的较小肽段后仍具有活性，说明分子质量为3ku的C1027肽段就能起到保护发色团的作用，同时也说明蛋白质部分不是不可改变的，而是可以裁剪的，但小于3ku的肽段对发色团的保护作用会大大减弱。对NCS作用机制的研究结果显示，萘甲酸部分能插入到DNA碱基对中，氨基糖辅助激活发色团，而烯二炔部分可引起DNA裂解[3]。

十元环烯二炔类[2]抗生素无蛋白质部分，其稳定性较九元环烯二炔类好，呈脂溶性。其是多组分物质，有Calicheamicins等7种组分；其结构包括1个烯二炔(活性中心，起“弹头”作用，裂解DNA)、1个低聚糖片段(携带“弹头”到达肿瘤细胞)和1个烯丙基三(四)硫化合物(激活装置，激活活性中心)等。Esperamcins家族在化学结构、生物活性和作用方式等方面与Calicheamicins相似；Dynemieins家族的独特之处在于，其是由蒽环类抗生素的蒽醌发色团与1个烯二炔部分结合构成的。

1．2 烯二炔类抗肿瘤抗生素的抗肿瘤活性:除NCS外，烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞的杀伤作用浓度均在pg／ml水平左右，其抗肿瘤活性较阿霉素强1000倍以上。体外试验结果显示，C1027对胃癌BGC一823细胞的IC为1．5×10－17mol／L，同样条件下，阿霉素、氨甲酰喋呤和顺铂的IC分别为2．0×10－9mol／L，1．5×10－8mol／L和2．0×10－8mol／L，表明C1027对癌细胞有很强的杀伤作用，按IC比较，其活性较其他3种药物强8～9个数量级。掺入[H]胸苷后的测定结果表明，C1027(0.001Fmol／1)在10min内就显示出对肝癌BEL-7402细胞的DNA合成有强烈的抑制作用，而阿霉素(10/xmol/1)与丝裂霉素(10Fmol／L)在30min后才表现出抑制作用。甄红英[1]等利用鸡胚尿囊膜模型研究发现，C1027有很强的抑制血管生成的作用，低剂量的C1027(0．01,ug/鸡胚)即可抑制鸡胚尿囊膜血管的生成，且可以抑制bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)与鼠肺细胞膜bFGF受体的结合，其IC为2．3×10/g/mol；毒性剂量比较发现，C1027(0.1mg/kg)和丝裂霉素(1．25mg/kg)对小鼠Lewis肺癌转移抑制率分别为98%和78%（9/6），对皮下肿瘤抑制率分别为86%（9/6）和50%（9/5）[2]。说明C1027是一种很强的血管生成抑制剂，可能以bFGF受体为作用靶点，抑制血管生成，并阻断小鼠Lewis肺癌的自发性转移。C1027低剂量时能抑制肝癌BEI-7402细胞的N-ras基因表达，并能引起N-ras基因的损伤[2]。用Southern杂交法研究C1027(10mol/L)时发现，N-ras基因的外显子较内含子对C1027更敏感；对一些小鼠移植性肿瘤如白血病P388、黑色素瘤B16等，0．5～1．5g/kg的Calicheamicins，0．1Ag/kg的Esperamicins，30～60g／kg的Dyne-micins或2．0～3.3g/kg的Kedarcidin均有较好的抑制作用[2]。

1．3 烯二炔类抗肿瘤抗生素在导向药物研制中的作用:目前，以单克隆抗体为载体的抗肿瘤导向药物研究已取得了重要进展，并且越来越受到医药研究者的高度重视。烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞具有极强的杀伤作用，可用作高效“弹头”药物[5]其中。C1027因其强烈的细胞毒性，已成为抗肿瘤导向药物的首选“弹头”之一。2000年，美国FDA批准的Mylotarg是由CD33分子的单抗与Calicheamicin连接的偶联物，已获准用于治疗急性复发性髓性白血病口，该偶联物对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌均有显著疗效，尤其是对卵巢癌，其可使肿瘤完全消退[1]。甄永苏[4]等通过新的交联方法(SPDP)制备的C1027与抗胃癌小鼠单抗3H或抗肿瘤大鼠单抗3AFab片段(分子量之比均为1：1)的强化偶联物，可使C1027的抗肿瘤活性大大提高[1]。裸鼠体内试验表明，游离时以0.05和0．1mg／kg剂量给药C1027对胃癌生长的抑制率分别为49%(P

2 糖肽类抗肿瘤抗生素

糖肽类抗肿瘤抗生素主要指博莱霉素(Bleomycin，BIM)族抗生素[17]，包括博莱霉素(主要成分BLMA2和BLMB2)、博安霉素(Boanmycin，BNM，BIMA5、平阳霉素(Pingyangmycine，BIMA5)、博宁霉素(主要成分为BIMA5和BIMA6)和培洛霉素(Peplomycine，PEP；BIM的衍生物)等。BLM族抗生素的抗肿瘤作用机制可以解释为BLM进人体内后与Fe2+形成Bleomycin-Fe2+。复合物，使氧分子形成氧自由基(包括超氧阴离子和羟基自由基)与DNA的脱氧核糖反应，引发DNA降解、断链，阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成。在体内氧化酶的作用下，Bleomycin-Fe2+可形成Bleomycin-Fe3+，后者在含巯基的化合物作用下可还原为前者，此循环作用可不断破坏肿瘤DNA的复制。

2．1 临床应用:临床上[17]，BIM主要与其他药物联合使用，用于治疗各种肿瘤，如食管癌、癌、恶性淋巴瘤、头颈部鱼鳞癌、乳腺癌及皮肤癌，对肝癌细胞的杀伤作用较阿奇霉素和丝裂霉素强，对结肠癌HT-29的抑制率明显高于丝裂霉素和氟尿嘧啶。另外，其在非恶性肿瘤疑难症的治疗中也有明显效果，如治疗银屑病的总有效率为90％；对尖锐湿疣的治愈率达97．67％；对翼状胬肉和眼睑黄色素瘤的有效率均为100％；对血管瘤的有效率为92．3％；对鼻息肉的有效率为93．5％等。Aebeck等试验表明，BIM与齐多夫定(AZT)、RTV或印地那韦(Indinavir)双药共同使用，可大大提高BIM对HIV-1在外周血淋巴细胞(PBI)中复制的抑制作用；BIM与雅得里亚霉素(Adriamycin，ADM；或称阿霉素)和长春新碱(ABV)联用进行化疗，对与艾滋病相关的卡波济肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等有一定疗效。这两方面的研究表明，BLM与AZT或ABV等抗病毒药物联用，可提高其治疗艾滋病的疗效。虽然BLM对多种G+菌和G-菌也具有较强的抑菌作用，但因其毒性较大，故不宜作普通抗生素使用。

2．2 研究展望:BLM族抗生素对肿瘤细胞的毒性作用具有一定的选择性，同时其对正常细胞也有毒性。因此，若将BLM族抗生素与单克隆抗体耦联，则能增加其对肿瘤细胞的选择性结合，增强其在体内的抗肿瘤作用。

3 蒽环类抗肿瘤抗生素

蒽环类抗肿瘤抗生素的化学结构中均具有蒽环，且环上还有1个以六元环为基础的侧链与1个氨基糖。继1957年分离到第1个环蒽类抗肿瘤药物柔红霉素(Daunorubicin，DUR)不久，出现了第2代产品阿霉素(Adriamycin，ADM)。阿霉素[12]自20世纪70年代进入临床试验以来，因具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞有效的显著特点，已成为蒽环类抗肿瘤药物的代表，临床上主要用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、肺癌等实体瘤的治疗。试验证明[12]，此类药物可与DNA发生交叉联结，部分断开DNA的双螺旋结构，与DNA键结合后可抑制DNA聚合酶和核酸的合成。另外，蒽环类药物可稳定DNA酶和高二聚体拓扑异构酶Ⅱ的亚型结构，对DNA的双链结构有破坏作用。

3．1 近几年新开发的蒽环类抗肿瘤抗生素

3．1．1 4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基一甲磺酰基一柔红霉素(NPU-159548)NPU-159548是去甲氧柔红霉素的一种衍生物，在体内外均具有良好的抗肿瘤活性；在能使骨髓抑制的毒性剂量下，其对心脏的毒性低于柔红霉素，且对肾脏没有影响[12]；并能克服传统的常用抗肿瘤药物治疗后所表现出的耐药性问题，在治疗一些用传统治疗方法难以凑效的肿瘤时，可作为首选药物。

3．1．2 3-去氨基-3L吗啉代-3L去氧代-10羟基一盐酸洋红霉素(MX2)MX2是亲脂性的吗啉代蒽环类化合物，其毒性较低，并能通过血脑屏障，可作为一种潜在的抗脑肿瘤的化疗药物。其抗肿瘤活性与多柔比星相似。体内外试验证明，其可抑制恶性胶质瘤细胞的生长[12]。

3．1．3 1，4-蒽醌1，4-蒽醌可阻止核苷转运，抑制DNA合成，诱导DNA分裂，减弱L1210白血病细胞的生长和繁殖能力。1，4-蒽醌(毫摩尔范围内)在体外抗白血病肿瘤细胞活性和减弱肿瘤细胞对多种药物耐药的敏感性方面有相当大的优势[11]。

3．1．4 DA-125DA-125与DNA有很高的亲和力，可抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，能通过生成强氧化物而诱导细胞凋亡。

3．2 蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒性:蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒副反应存在明显的剂量依赖性，这严重地限制着其在临床上的应用。宋希日[11]等研究表明，在用氨苷菌素(Aminosidine，AMD)、柔红霉素(Daunomycin，DNR)、嘌呤霉素(Achromycin，ACM)等抗肿瘤抗生素治疗淋巴瘤、乳腺瘤、肺癌等多种实体瘤的同时，配伍右旋苯异丙胺(Dextroamphetamine，DEX)或右丙亚胺-187(I-CRF-187)，可明显减轻心脏的毒性反应，而对其抗癌活性没有影响。刘平[11]等指出，DEX和Probucol可能是目前减轻AMD心脏毒性最有前途的药物。Lopez报道，预计AMD累积量≥300mg/m、EPI(Epichlorohydrin，环氧氯丙烷)累积量≥480mg/m。时，可以从化疗开始就使用DEX，对晚发、迟发心脏毒性都有改善。Venturini等报道，在临床应用AMD前30min内，按DEX与AMD剂量为10∶1或20∶1的比例静脉注射DEX，能较好地保护心脏且不影响治疗。研究表明，Probucol能完全控制AMD引起的心肌病的发展[12]。

3．3 蒽环类抗肿瘤抗生素新剂型的研究

3．3．1 肽一药物结合物:蒽环类药物与肽链耦合而获得的肽一药物结合物可与肿瘤细胞膜上的特异性受体结合，从而增强其对肿瘤的选择性治疗作用。例如，将短肽N-丙氨酰基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-L-亮氨酰基与多柔比星结合为一种前体药物，在体外，将MCF-7/6肿瘤细胞及MRC-5正常成纤维细胞分别置于前体药物和普通多柔比星中，结果发现：MCF-7/6肿瘤细胞在前体药物中积聚的多柔比星浓度较MRC-5正常成纤维细胞高14倍，而在普通多柔比星中，前者仅略高于后者[12]。

3．3．2 用脂质体包封药物:研究证实，将脂质体技术应用于肿瘤的化疗，可显著增加药物的抑瘤效果，通过脂质体给药后可改变药物在体内的动力学特征，如增加血药浓度一时间曲线的曲线下面积、增加淋巴系统的导向性、降低正常组织的血药浓度等。脂质体可分为隐性脂质体与普通脂质体2种，吕万良[12]等在比较了多柔比星隐性脂质体与普通脂质体的抗肿瘤活性后指出，多柔比星隐性脂质体给药组的肿瘤抑制率较普通脂质体高，且在体内的循环时间延长。

4 苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素

微生物来源的苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素包括CC-1065，DUM-SA，Pyrindamycin和Gilvusmycin等4类共9个品种[16]，其具有新颖的化学结构，可通过分子中独特的环丙烷基团与DNA发生特异性共价结合，使DNA链更加稳定，从而抑制其解旋以达到抗肿瘤的目的，是迄今为止抗肿瘤活性最强的抗生素之一。

4．1 抗肿瘤活性:据报道[6]，此类抗生素具有较强的生物活性和选择性。几乎对P388白血病都具有活性，是很有潜力的一类治疗白血病的药物。CC-1065对P388的活性是阿霉素的400倍，是放线菌素D的80倍。DUM-SA抗P388活性是DUM类药物中最强的，约是DUM-C的10倍，是DUM-B的近30倍；DUM可抑制对阿霉素有耐药性的肿瘤细胞的生长。

4．2 前药研究:Upjohn公司于1992年开发的Carzelesin是CC一1065的前药类似物，对B16黑色素瘤的治疗效果尤其明显，具有良好的水溶性且无内脏蓄积毒性，目前在欧洲已进入Ⅱ期临床研究。Reynolds等研究表明[13]，保留CC-1065的a亚基而改造b、C亚基，可提高其活性并降低毒性。1994年合成的KW-2189为DUM-B。的衍生物，是DUM-B。分子中9位-OH中的氢被4-甲基哌嗪酰基取代所得，其水溶性好，性质更稳定，抗P388白血病的活性是DUM-B的近30倍，对肝、肾等无蓄积毒性。新西兰Auckland大学目前正在研究开发DUM-SA的类似物，即试图将DUM-SA9位上的-OH替换为-NO/-NH，以大大降低其毒性，故其是很好的候选前药，将有很大的应用潜力。

5 核苷类抗肿瘤抗生素

核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药，在临床上受到了广泛关注，但有关核苷类抗肿瘤抗生素的报道并不多见。我国宋普球等从四川省成都市郊区土壤中分离纯化得到1株放线菌，暂定名为放线菌9705，其活性成分具有抑菌活性和较强的抗肿瘤活性，特别是对神经系统肿瘤具有选择性抑制作用[10]；有关其进一步的分类鉴定、活性物质的化学结构及纯品对各种肿瘤细胞的GI值、抗菌谱还有待进一步研究。云南霉素(Yunnanmycin)是从我国云南省关坪自然保护区土壤样品中分离得到的株链霉菌(Streptomycesalbulus2321)产生的抗肿瘤活性物质，经理化性质与鉴别研究，确定云南霉素是新的胞嘧啶核苷类抗生素，其分子结构包括胞嘧啶、氨基己糖(酸)和肌氨酰丝氨酸二肽3部分。云南霉素在体外杀伤肿瘤细胞主要是通过引起细胞G0/M期阻滞、S期抑制并诱导细胞凋亡来完成的。体内试验表明，云南霉素对小鼠肝癌22、结肠癌26和肉瘤180等有较显著的疗效[10]。作为新的抗肿瘤抗生素，云南霉素有可能应用于肿瘤的治疗。

6 β-内酰胺类抗肿瘤抗生素

张维西等于l983年从我国云南西双版纳土壤分离的链霉菌(StreptomyceshygroscopicusG0069)的发酵液中，获得了G0069A，G0069B及G0069C3种棒烷化合物，体外试验发现G0069具有抗肿瘤活性[8]。经研究确定，G0069A分子具有氧青霉烷的母核结构，并有缬氨酰丝氨酸二肽的侧链，其化学名为3-(缬氨酰-3-丝氨基)-7-氧挂-4-氧杂-l-氮杂杀环3，2，03-庚烷，或称棒烷肽，系p-内酰胺类物质。薛玉川等用体外MTT法和动物移植性肿瘤模型，研究了G0069A的抗肿瘤活性，结果表明，G0069A对多药耐药性肿瘤细胞显示出较高的杀伤活性，与阿霉素、长春新碱无交叉耐药性；G0069A经静脉注射或皮下注射，在小鼠可耐受的剂量范围内，对肉瘤180和肝癌22的抑制率分别达87%和74%。G0069A是第1个报道的有抗肿瘤活性的天然来源的棒烷肽类抗生素。据报道，化学合成的G0069A衍生物亦具有抗肿瘤作用[8]。值得注意的是，G0069A的侧链为二肽，即缬氨酰丝氨酸，而具有抗肿瘤活性的核苷类抗生素谷氏菌素(gougerotin)、云南霉素(yunnanmycin)和云谷霉素(yungumycin)的侧链为肌氨酰丝氨酸二肽。因而可以推断，某些具有寡肽侧链的化合物可能具有抗肿瘤活性。故在寻找抗肿瘤活性物质时，他们是潜在的、值得注意的对象。

7 苯醌类抗肿瘤抗生素

此类抗生素包括格尔德霉素(GeIdanamycin，GA)、17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-ally-lamino-17-demethorygeldanamycin，17-AAG)、HerbimycinA和Macbecin等[17]。1970年DeBoer等研究发现，GA具有抗菌、抗血原虫及抗肿瘤作用；l997年，TaoPZ等又发现其具有良好的抗病毒活性，这些特点显示GA有良好的应用前景，关于GA衍生物对实体瘤的治疗作用，现已在美国NCI进行了I期临床实验。增殖调节的失控是肿瘤细胞的典型特征。

近年来[17]，癌细胞中Ras基因的丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)途径颇受关注，其主要对胞外增殖信号产生效应；Ras基因突变及MAPK的过度激活均与肿瘤发生有关，多种针对Ras-tO-MAPK信号通路的激酶抑制剂已经进入临床应用。Ras下游效应器之-是Raf-1，其具有调节增殖、分化和凋亡的功能，Raf-l在肿瘤发生中起广泛作用，在许多人类肿瘤中发现有Raf突变。Raf-l是热休克蛋白90(Heatshockprotein-90，Hsp90)的客体蛋白之一，其功能需要Hsp90的参与。而苯醌类抗生素可以特异性地结合Hsp90，破坏Hsp90-Raf-l复合物，促进Raf-l降解而使之去稳定化，阻断Raf-1-MEK1-MAPK的信号传递，从而抑制细胞增殖产生抗肿瘤作用[17]。据报道[17]，在大量消耗Raf-l的情况下，GA可抑制低浓度(5nmol/L)紫杉醇诱导的亚二倍体细胞的累积，从而间接促进G-M细胞的累积和G0／G细胞的减少。另外，低浓度GA可增强顺铂、丝裂霉素C、阿糖胞苷和阿霉素的细胞毒性，增强顺铂对人肝癌细胞的G-M阻断作用[17]。日本学者曾报道，GA衍生物可使Rauscher白血病病毒的感染能力下降。研究l显示，Hsp90是丙肝病毒NS2／3蛋白酶活性的必需因子，GA可在体内体外阻止NS2／3的裂解从而抑制了丙肝病毒的复制。此外，GA可使Hsp90／Cdc37功能失活从而阻断Cdk9复合物的形成，最终影响HIV-1的转录[17]。总之，以Ras-tO-MAPK信号转导抑制剂的抗肿瘤抗生素的发现为契机，信号转导抑制剂可能会成为人类对付肿瘤的新手段。

8 结语

通过查阅资料，我们了解到抗肿瘤抗生素的研究和应用已越来越广泛，让病患受益非浅。但迄今为止，仍然未能找到一个可以完全治愈肿瘤的药物。特别是很多抗肿瘤抗生素都对人体的正常细胞有毒副作用。这说明寻求广谱高效抗肿瘤抗生素的研究任务依然十分艰巨。

未来抗肿瘤抗生素研究的主要趋势应该是：一是研究要破解在肿瘤发生发展中起关键作用的信号转导通路或过程，为靶向治疗提供基础，针对特定的分子靶点定向制备抗体药物，实现靶向给药。二是进一步加强前药研究。增强药物对肿瘤细胞选择性的杀伤作用，减小其在体内对正常细胞的毒副作用。三是加强多药耐药性(MDR)研究。目前认为MDR是肿瘤细胞对化疗药物毒性损伤的最重要的自我保护防御机制，是肿瘤细胞耐药的常见形式。寻找一些高效、低毒、能用于临床的MDR逆转剂，与抗肿瘤抗生素合用，增强抗生素的抗肿瘤作用。四关注肿瘤纳米技术产品。利用纳米载体聚合携载化疗药物的纳米技术是逆转肿瘤细胞MDR的新手段。

总之，研发广谱高效抗肿瘤抗生素的任务还很艰巨。期待能早日找到高效低毒的可以根治恶性肿瘤的抗肿瘤抗生素。

参考文献

[1] 甄永苏.抗肿瘤抗生素与癌症靶向治疗[J].中国抗生素杂志,2006,31(2):65-68

[2] 陈彩霞.新抗肿瘤抗生素NC0604的分离纯化、结构鉴定及生物活性研究[D].北京协和医学院,2009

[3] 邵荣光,甄永苏.烯二炔类抗肿瘤药物的研究与开发[J]中国处方药,2006,(12).

[4] 高瑞娟,李电东,甄永苏.烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的作用机制研究进展[J]中国新药杂志,2006,(13).:324-327

[5] 李丽,顾觉奋,吴梧桐.烯二炔类抗肿瘤抗生素单克隆抗体导向药物研究进展[J].药物生物技术,2005,(04):371-375

[6] 顾觉奋,戴.苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素的研究进展[J].药学进展,2006,(04):325-328

[7] 沈依群,赵敏.氨基糖苷类抗生素的耐药机制及控制耐药性的策略[J].国外医药(抗生素分册).2005(03):425-428

[8] 韩红娜,刘浚.青霉烯类β-内酰胺抗生素的研究进展[J].国外医学.药学分册.2007(02):228-291

[9] 甄永苏,薛玉川,吴淑英,张胜华,尚伯杨.新抗肿瘤抗生素云南霉素Ⅲ.抗肿瘤作用[J]中国抗生素杂志,2004,(04):168-171

[10] 张方博,刘秀均,陈淑珍,吴淑英,甄永苏.抗肿瘤抗生素云南霉素诱导人肝癌HepG-2细胞凋亡[J]医学研究杂志,2011,(06):330-333

[11] 沈炜明,胡洁.蒽环类抗肿瘤抗生素研究进展[J].国外医药(抗生素分册),2003,24(6):269-271

[12] 吕万良,齐宪荣,孙华东等.盐酸多柔比星隐形脂质体给药后在小鼠组织中质量分数的测定[J].北京医科大学学报,2005,31(5):467-468

[13] 顾月,顾觉奋.抗肿瘤的苯并二吡咯类抗生素-单克隆抗体结合物[J]药学进展,2008,(04)311-315

[14] 杨春娥,李宏力,高苏莉.抗肿瘤药物临床应用的现状与研究进展[J].国外医药(抗生素分册).2004(01):256-259

[15] 宋普球.核苷类化合物产生菌的筛选及其活性组分研究[D].中国科学院成都生物研究所,2006

[16] 童彤,郭素萍,甄永苏等.抗肿瘤抗生素云南霉素对细胞周期的作用及分子机理[J].癌症,2005,19(4):289-292

[17] 杨鸣琦,张福良,路宏朝等.抗肿瘤抗生素研究进展[J].西北农林科技大学学报（自然科学版）,2005,33(12):27-33