中药肾炎康复片联合小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤治疗狼疮性肾炎的远期疗效观察

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【摘 要】目的：观察中药肾炎康复片联合小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤治疗狼疮性肾炎的远期疗效及对肾功能的保护作用。方法：选择符合WHO诊断标准的狼疮肾炎62例，随机分组治疗观察。⑴治疗组22例。中药肾炎康复片（1.92g，Tid）联合小剂量甲泼尼龙（0.2-0.4mg/kg・d）及硫唑嘌呤（50mg， Bid）；⑵对照1组：18例。小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤（用法用量同治疗组），剔除中药肾炎康复片；（3）对照2组：22例。中药肾炎康复片（用法用量同治疗组）联合常规醋酸泼尼松（强的松0.5-1.0 mg/kg・d）与硫唑嘌呤（50mg， Bid）。为期36个月的连续治疗观察。结果：治疗组显效16例（73%），对照1组显效9例（50%），对照2组显效9例（41%），治疗组分别与两对照组比较，差异显著（p〈0.05），以治疗组为优。结论：中药肾炎康复片联合小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤治疗狼疮性肾炎，可使病情长期获得缓解，保护肾功能，延缓肾损害；可明显减少和/或避免机会感染、肥胖、代谢紊乱、骨质疏松、消化性溃疡等严重副作用的发生，提高病人的生活质量。

【关键词】肾炎康复片；狼疮肾炎；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；小剂量；长期

【中图分类号】R593 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）12-0416-02

狼疮性肾炎（Lupus Nephrits ，LN）是系统性红斑狼疮（Systemic Lupus erythematosus ，SLE）的主要临床表现和严重脏器损害，是波及全球、危害人类健康的常见、多发、呈进行性肾损害的自身免疫性疾病[1]。近年来，由于对本病的深入研究，其治疗学有了长足的进步。如靶向与多靶点治疗，骁悉等新型免疫抑制剂的应用等，但其昂贵的费用难以广为推广。而传统的糖皮质激素为主的治疗方案因其价廉、有效，目前仍为首选。可是，由于其药物导致的全身感染、骨质疏松等严重副作用已影响了病人的顺从性，并给临床医师带来了困惑。为此，作者采用中药肾炎康复片联合小剂量、长疗程甲泼尼龙（天津产）与硫唑嘌呤治疗狼疮性肾炎，不仅副作用小，病人依从性好，而且疗效显著。有效地保护了肾功能，提高了病人的生活质量。现总结报告于后，并作初步探讨。

1方法：

1.1研究对象

选择符合WHO诊断标准的Ⅱ、Ⅲ期狼疮性肾炎62例，随机分组治疗。两组病例具有可比性。（附表Ⅰ）。

治疗（肾炎康复片联合小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤）组：22例。其ANA、抗ds―DNA呈阳性滴度，总胆固醇（Chol），低密度胆固醇（LDL―C）显著增高者16例，血浆白蛋白≤35g/L 21例，末梢血白细胞、血小板减少14例，血红蛋白（HgB）≤100g/L 8例；合并肺部感染5例。

对照1（小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤）组：18例。其ANA、抗ds―DNA呈阳性滴度，血脂增高11例，血浆白蛋白≤35g/L 12例，末梢血白细胞减少10例，HgB≤100g/L 6例；合并呼吸道感染2例。

对照2（醋酸泼尼松与硫唑嘌呤联合中药肾炎康复片）组：22例。其ANA. 抗ds―DNA呈阳性滴度，血脂增高14例，血浆白蛋白≤35g/L 15例，末梢血白细胞、血小板减少12例，HgB≤100g/L 7例；合并呼吸道感染3例。

1.2 治疗方法：

治疗组：甲泼尼龙片（天津药业股份有限公司提供）0.2～0.4mg/Kg.d晨顿服、硫唑嘌呤50mg，Bid，肾炎康复片（天津同仁堂药业集团提供）1.92g（0.48×4片）Tid。其中，狼疮活动指数积分（SLEDAI， 积分法[2] 24个变量及权数总分0～105分。分4个等级，即A=12分，为重度活动；B=8分，为中度活动；C=4分，为轻度活动；D=0分，无症状及实验室异常）≥8分者6例病人，同时加用环磷酰胺（CTX）10～15mg/kg ・w，连用8 w改为每月一次，直至缓解。CTX总量为150～16 0mg/kg。

对照1组：甲泼尼龙与硫唑嘌呤（用法、用量同治疗组）。本组病人不加服中药肾炎康复片。其中狼疮活动指数积分≥8分者5例病人，亦同时加用环磷酰胺，用法用量同治疗组。

对照2组：醋酸泼尼松片0.5mg～1.0mg/kg.d晨顿服，联合硫唑嘌呤及中药肾炎康复片（用法、用量同治疗组）。其狼疮活动指数积分≥8分的4例病人亦同时加用环磷酰胺，其用法用量同治疗组。

三组病例，均常规避免紫外光照、禁食光敏食物及诱发狼疮活跃、肾损害的药物。血压高者选用钙拮抗剂，ACEI或ARB，纠正低白蛋白血症，纠正贫血，降低血脂，纠正电解质紊乱，清除和控制感染，支持与对症治疗。

1.3 观察指标

每2周查血、尿常规、餐前后2点位血糖，24小时尿蛋白定量；每12周复查肝、肾功能、血脂、电解质、ANA. 抗ds―DNA、补体、免疫球蛋白等免疫全套、ECG、腹部B超，每24周拍胸片及骨密度测定一次，并做疗效小结。连续观察150周（36个月）作总结。

1.4 疗效判断及统计学处理

1.4.1 疗效评价标准：

⑴显效：症状及尿蛋白消失，狼疮活动指标全部转阴，ccr上升≥20%，血红蛋白（HgB）及血脂正常；

⑵有效：症状消失，尿蛋白减少≥50%，ccr上升≥10%，血脂恢复正常，HgB上升；

⑶无效：与治疗前相比无变化或加重。

两组病例的计数指标用T检验，分变量指标用卡方检验，进行比较。

2 结果：

2.1 （附表2）

治疗组显效率73%，对照1组显效率50%，对照2组41%，治疗组分别与对照1组、2组比较，差异显著（ p〈0.05 ）。以治疗组疗效为优。在观察中发现，治疗组病例症状缓解较快且明显，随之尿蛋白减少以至消失，多在8～16周疗效突出，其显效率明显高于对照组。

2.2副作用（附表3）

三组病例在治疗期间，均无严重不良反应发生，都能长期坚持用药。其主要副作用为呼吸道、皮肤及尿路感染，体重增加或轻度肥胖，血脂增高，失眠及易激动。其副作用的发生率治疗组（27%）明显低于对照1组、2组（44%、77% P

3 讨论：

狼疮性肾炎是国际医学界公认的难治性进行性发展性自身免疫性疾病，预后险恶。肾上腺糖皮质激素自诺贝尔生物医学奖获得者Hench首先于1949年创用于治疗狼疮肾炎以来，因其几乎可以抑制所有的细胞因子的合成，而发挥免疫抑制作用，抑制一切炎症。能有效地缓解弥漫增生性肾炎的临床症状和实验室指标，因而，仍不失为治疗狼疮肾炎的主要药物之一。可是，因长期应用常规剂量的糖皮质激素导致的严重全身性感染、代谢紊乱、骨质疏松、无菌性股骨头坏死等致命性副作用，已使人们不得不探索新的治疗方法与药物组合或作其他治疗选择 [3] 。

实验与临床研究证实，狼疮肾炎的发病机制主要是物理、化学、生物损害因子在具有易感基因人体内发生异常的免疫应答，辅T淋巴细胞（TH）激活B细胞，连续（持续）产生致病性的抗DNA抗体及免疫复合物而导致肾脏损伤[1]。基此，笔者应用硫唑嘌呤，以直接抑制B细胞功能，耗竭辅T淋巴细胞，从而减少或降低致病性抗DNA抗体及免疫复合物的产生与在肾脏的沉积并直接产生抗炎作用[3][4]。

众之，糖皮质激素的作用机制主要是：①进入靶细胞与细胞质的激素受体（GR，由800个氨基酸组成，位于外周血单核细胞表面）结合，被激活的激素―受体复合物进入细胞核与靶器DNA分子上的激素调节分子结合，达到抑制基因转录的目的而发挥抗炎作用；②通过抑制巨噬细胞对抗原的吞噬作用和处理以及淋巴细胞破坏和解体；③使淋巴细胞移行至血液以外的组织，使血中淋巴细胞数迅速减少；④大剂量应用时还可抑制体液免疫功能[5]。⑤研究发现，皮质素的临床疗效与用药剂量无线形关系。可是，其副作用的大小与其剂量密切相关。已知泼尼松7.5mg/d的受体结合率为42%，15mg/d为63%，200mg/d为100%，剂量越大其与受体占据率越大，免疫抑制与损害越大。研究证实，大剂量糖皮质激素可使肾小球灌注压增高，低密度脂蛋白增加，促进细胞老化，加速肾小球纤维化硬化和瘢痕形成[6]。对于大多数病人而言，避免长期大剂量使用糖皮质激素，可大大减少并发症的风险[7]。同时发现，不同类型的皮质素其副作用差异甚大。临床研究公认甲泼尼龙的抗炎作用强，起效快速，肝脏负担轻（因其系11位羟基化，无需肝脏活化），对机体糖皮质激素自身分泌影响小（其9a未氟化，HPA轴抑制作用弱）。基此，长期以来，笔者及所在医院同道，一直采用中药肾炎康复片联合小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤治疗狼疮性肾炎及难治性膜性肾病，获得了显著的疗效。由于肾炎康复片具有增强免疫功能，益气养阴，滋补脾肾，扶正祛邪的功用以及改善红细胞膜的稳定性，修复受损肾小球足细胞，阻止蛋白丢失，并减少肾小管对纳的重吸收。从而发挥其清热解毒、利水、除湿、消肿抗炎、降低血压、改善肾功能、增加肝脏蛋白质合成，抵抗糖皮质激素的付作用之功效[8]，临床研究发现，中药肾炎康复片联合小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤之治疗组，其显效率比未联合中药肾炎康复片的对照1组，净增23%，则是一个例证。本研究创用中药肾炎康复片联合小剂量甲泼龙与硫唑嘌呤的中西联合疗法治疗狼疮肾炎显效率高，复发极少。由于激素剂量小，以及中药肾炎康复片的特殊作用，故感染、肥胖等副作用小，不失为值得进一步研究与推广应用之新疗法。

参考文献：

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[3] 崔极贵、黄万友、罗正如、吴红艳等，《小剂量甲泼尼龙与硫唑嘌呤治疗狼疮性肾炎的远期疗效》，《中国中西医结合肾脏病杂志》2010，9（9）：811-812。

[4] Nossent HC，Koldingsnes W，Long-term efficacy of Azathioprine treatment for protiferative Lupus Nephritis，Rheumatolology oxford 2000，39：969

[5] Mok CC，Ying Ky，lay Cs，etal，treatment of pure membranous Lupus nephropathy with prednisone and Azathioprine ：an open-label trial.Am J of Kidney Dis，2004，43：269-276

[6] 崔极贵，徐宏。狼疮性肾炎的发病机制及治疗研究进展，中国中西医结合肾病杂志，2008，（9）9：649～652

[7] Robert Berkow ，M D， Editor-in-chief ， The merck manual ，18th 人民卫生出版社2004 ： 350-351

[8] 谢红 、黄智勇、刘玉等，肾炎康复片治疗肾小球肾炎的作用机理及疗效观察，河南中医学院学报2005.12（5）：22-23.