盐酸帕洛诺司琼中间体的合成研究
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摘 要：通过对盐酸帕洛诺司琼中间体多种合成路线及工艺的对比分析，确定以5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸、（S）-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷为主要原料，经过酰化、酰胺化、环化、提纯处理制得目标产物（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-2，4，5，6-四氢-IH-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，即盐酸帕洛诺司琼中间体。经研究表明：合成路线可靠易行、原料廉价易得，工艺操作简单，对中间体进行氢化处理，可得到盐酸帕洛诺司琼。通过对目标产物关键合成步骤的工艺影响因素进行考察研究，确定了适宜的合成条件，利用晶体生长理论，对目标产物提取方法进行改良优化。研究结果表明：（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3基）-2，4，5，6-四氢-IH-苯并[de]异喹啉-1-酮合成适宜条件为，n（（S）-N-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酰胺）：n（正丁基锂）：n（DMF）=1.O：4.O：5.O，反应温度为-70～-80℃；提取目标产物的适宜条件为采用异丙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂，结晶稀释剂用量/（S）-2（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3基）-2，4，5，6-四氢一1H-苯并[de]异喹啉-1-酮质量=10mL/g，结晶温度为-15～-20℃。在适宜的合成条件和提取条件下可得到目标产物HPLC纯度为99.77%，相对5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸的摩尔收率为86.5%。采用核磁共振氢谱、液相色谱及熔点测定等方法对目标产物结构及纯度进行了分析表征。
关键词：盐酸帕洛诺司琼中间体；5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸；（S）-3-氨基-l-氮杂双环[2.2.2]辛烷；合成
中图分类号：0625.6
文献标志码：A
文章编号：0367-6358（2015）05-0271-06
盐酸帕洛诺司琼（Palonosetron Hydrochlo-ride），由瑞士Helsinn Healthcare SA公司研制，是第二代5-HT。受体拮抗剂，可以迅速强效的抑制化疗引起的恶心、呕吐，尤其对预防中、高度致吐性化疗开始和重复疗程中相关的急性和迟发性恶心和呕吐效果良好，因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长（约40h）、用药剂量小等特点，具有良好的应用价值和市场前景。
盐酸帕洛诺司琼于2003年7月获得FDA审批通过，在美国、日本等极少数发达国家实现了上市，而国内仅有小试的研究报道，普遍存在合成工艺中操作步骤复杂，产品收率较差，品质较差等诸多问题，其产品需求主要依靠进口。目前国内外文献和专利报道的盐酸帕洛诺司琼的合成路线较多，主要有以下五种合成路线：
合成路线（1）、（2）工艺中采用叔丁醇钾、手性拆分剂、亚硫酰氯、硼氢化钠、三氟化醚化物及氯甲酸三氟甲基酯等原辅料，其毒性和危险性较大，环境污染较严重，合成工艺操作复杂；合成路线（3）、（4）工艺中需采用1，8-萘二甲酸酐为原料，需经过多步氢化催化处理，副产物多，粗品需过柱层析进行提纯处理，工艺操作复杂且产品收率低。
综上合成路线的对比分析，第（5）条合成路线采用的原辅料毒性小，合成操作少，简单易行，因而本文确定采用第（5）条合成路线合成目标产物（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-2，4，5，6-四氢-lH-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，文献表明通过对其进行氢化提纯处理可得到盐酸帕洛诺司琼。本文通过对目标产物关键合成步骤的工艺影响因素进行考察研究，确定适宜的合成条件，利用晶体生长理论对提取方法进行改良优化，可得目标产物HPLC纯度为99.77%，摩尔收率为86.5%（相对5，6，7，8-四氢-l-萘甲酸用量），高品质、高收率和绿色环保的盐酸帕洛诺司琼中间体合成工艺可为更好地实现盐酸帕洛诺司琼的工业化生产提供参考。
1 实验部分
1.1 试剂及仪器
5，6，7，8一四氢-1-萘甲酸（分析纯，成都新恒创药业有限公司）；（S）-3-氨基-l-氮杂双环[2，2，2]辛烷（分析纯，湖北恒绿源科技有限公司）；乙二酰氯（工业级，天津君博化工有限公司）；2.1 mol/L正丁基锂正已烷溶液（工业级，山东淄博伟强化工有限公司）；N，N-二甲基甲酰胺（工业级，沈阳市新光化工厂）。
WRS-2微机熔点仪；W22-2B自动旋光仪；AVANCE 500型超导核磁共振仪；岛津HPLC-20AB型高效液相色谱仪。
1.2 合成路线
1.2.1 物质C的合成
向反应装置中投入12 g A（0.0682 mol），120 mL二氯甲烷，6mLB（O.0704 mol），0.6 mLDMF（O.0078 mol），升温至25～35℃反应1～2h，HPLC检测反应完全后，将反应溶液倒入单口烧瓶中浓缩至干，得到13.3g淡黄色油状液体，采用氮气保护，密封放置。
1.2.2 中间体A的合成
向反应装置中投入10.3g D（O.08184 mol）和120ml_二氯甲烷，采用氮气保护，降温至O℃；将13.3g C（O.0682 mol）溶解于120 mL二氯甲烷中，滴加到上述溶液中，控温0～5℃，滴加时间为l h；滴毕后，控温内温为20～40℃，保温l～3h；HPLC检测反应完全后将反应液倒入单口瓶中，减压浓缩，得到淡黄色固体27g。向粗品中分别加入水、乙酸乙酯和氨水，在室温下充分搅拌1h，静置分层，水层萃取，合并有机层，干燥，过滤，滤液减压浓缩，烘干得到淡黄色固体粉末19g。摩尔收率为98.1%（相对A用量计算收率），HPLC纯度为99.74%，
1.2.3 目标产物的合成
向反应装置中投入19g中间体A（O.0668 mol）和1000 mL四氢呋喃，氮气保护，降温至-78℃以下；滴加130 mL 2.1 mol/L正丁基锂正己烷溶液（0.2730 mol），控温-70～-80℃，滴毕后在-70～-80℃下保温；将反应溶液升温至-20℃，保温1h；将反应液降温至-78℃以下，向反应液中滴加51 mLDMF（O.3410 mol）控温-70～-80℃，在-70～-80℃下保温；将反应液缓慢升温至15～20℃下，保温0.5h；将反应液降温至0℃，缓慢滴加15%（质量分数）盐酸水溶液，调至pH=1，静置分层，有机层同收待置，水层萃取洗涤，静置分层，有机层回收待置，向水层中加入萃取剂，缓慢加入10%（质量分数）氢氧化钠水溶液，调至pH=12～13，在室温下搅拌0.5h；静置分层，水层萃取，静置分层，合并有机层，干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体B 19.6G。将中间体B溶解于196mL异丙醇盐酸溶液中，升温至粗品完全溶清后，缓慢降温，待晶体析出后，在析出温度下保温结晶l～2h，培养出良好的晶种后，再缓慢降温至-15～20℃，保温结晶10～12h，过滤，用冷乙醇（-20℃）淋洗，得到白色晶体状固体19.5g。摩尔收率为86.5%（相对A用量计算收率），HPLC纯度为99.77%，rnp：>300℃（分解），
2 结果与讨论
2.1 合成条件对中间体B收率的影响
理论上n（中间体A）：n（正丁基锂）：n（DMF）=1：1：1。由于溶剂四氢呋喃中水分对反应有破坏性作用，以实验为依据，正丁基锂与中间体A物质的量比不低于4.O：1.O时，对中间体B收率无任何影响，因而固定n（中间体A）：，n（正丁基锂）=1.O：4.O。考察原料物质的量比、反应温度对中间体B收率（相对A用量计算收率）的影响。
2.1.1 原料物质的量比对中间体B收率的影响
在反应温度-70～-80℃的条件下，考察原料物质的量比对中间体B收率的影响。
从表1可见，当n（DMF）：n（中间体A）比值小于3.0时，反应收率较低，由于在低温反应条件下，反应溶液体系黏度较大，不易于反应，随着n（DMF）：n（中间体A）比值的不断增加，DMF用量大量过量使反应体系黏度相对降低，反应物之间接触机遇较大，易于反应进行，从而中间体B的收率也随之增加，当原料物质的量比超过5.0后，中间体B的收率的影响已不再明显，表明反应已达到平衡状态，故确定适宜的n（DMF）；n（中间体A）为5.O：1.0。
2.1.2 反应温度对中间体B收率的影响
在固定n（中间体A）：n（正丁基锂）：n（DMF）=1.O：4.O：5.0的条件下，考察反应温度对中间体B收率的影响。
从图2中可见，反应温度较高时，中间体B收率则较低，由于反应体系为碱性，温度较高时，反应体系相对不稳定，副反应较多，当反应温度降至-70～-80℃后，反应体系较稳定，中间体B收率较高，当温度低于80℃，反应进程较慢，从而影响中间体B的收率，因而确定适宜的反应温度为-70～-80℃。
2.2 提取条件对目标产物纯度和收率（相对A用
量计算收率）的影响
大量文献表明对目标产物的提取是通过将中间体B与盐酸配合成盐酸盐，然后在醇类溶剂中结晶析出的方式实现的。影响结晶的主要因素是结晶溶液的物性，其中溶液的扩散系数是结晶过程的重要参数。在生长晶体过程中，结晶物质通过体扩散和溶剂分子运动输送到晶体附近，通过扩散层到晶体表面再借助于面扩散进入生长位置，其表达式为 ，（式中T为绝对温度，η为液体的黏度，r为质点的半径，k为玻耳兹曼常数，因子φ的数值在4π到6π之间，该值取决于溶质与溶剂分子大小的比值），从式中可以看出，结晶稀释剂种类、黏度与结晶温度对结晶过程影响较大。
2.2.1 结晶稀释剂的选择
本次研究分别采用甲醇盐酸溶液、乙醇盐酸溶液和异丙醇盐酸溶液对粗品进行提纯，从而确定适宜的结晶稀释剂。提纯条件为结晶稀释剂用量/中间体质量=8mL/g，结晶温度约为-10～-15℃，研究采用不同结晶稀释剂对目标产物纯度和收率的影响。
从表2中可见，不同的结晶稀释剂对目标产物的纯度和收率影响较大，目前国内外文献中多数采用乙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂，而实验结果表明，采用异丙醇盐酸溶液对中间体B进行提纯效果明显优于大量文献中所提及的乙醇盐酸溶液，原因是由于异丙醇盐酸溶液与中间体B配伍性较好，目标产物结晶析出后所形成的晶种纯度较高，分散性较好，使得目标产物提纯效果良好，因而采用异丙醇盐酸溶剂作为结晶稀释剂是提高目标产物纯度及收率的关键因素之一。
2.2.2 结晶稀释剂用量对目标产物纯度和收率的影响
采用异丙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂，结晶温度约为-10～-15℃，研究异丙醇盐酸溶液加入量对目标产物纯度和收率的影响。
从表3中可见，当结晶稀释剂用量过小时，溶液黏稠，杂质易包裹在晶体中或吸附于晶体表面，溶液的扩散系数D小，不利于形成品核，结晶速率很小，晶体不易析出，目标产物收率和纯度均不高；当结晶稀释剂用量过大时，溶液的饱和度降低，目标产物在结晶稀释剂中的溶解量增大，亦使得收率降低，从而确定结晶稀释剂的适宜用量为196mL，即结晶稀释剂用量/中间体B质量=10mL/g。
2.2.3 结晶温度对目标产物纯度和收率的影响
采用异丙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂，结晶稀释剂用量/中间体B质量=10mL。/g，研究结晶温度对目标产物纯度和收率的影响。
从表4中可见，结晶温度较高时，目标产物的收率较低，这是由于温度较高，降低了溶液的过饱和度，使得晶体不易析出。且在结晶温度较高时，溶液的扩散系数增大，使得溶液中的杂质容易进入晶体内部，或吸附在晶体表面，容易导致目标产物的纯度降低；而温度过低时，溶液的扩散率降低，亦不易于形成晶核、结晶析出，因而选取适宜的结晶温度为-15～-20℃。
3 分析表征
3.1 核磁共振氢谱结构分析
（m， 6H），2.32（m，1H），2.80（brt，2H），2.94（brt，2H），3.20～3.40（m，3H），3.60～3.72 （m，2H），3.84 （m，1H），5.20 （m，1H），7.42 （dd，IH，J=6.4，7.OHz），7.52（dd，1H，J=O.9，6.4Hz），7.54 （s，1H），8.06（dd， 1H， J=O.9，7.OHz），11.O（brs， IH， exchange with D2 0）： MSm/x 294（M+-HCI）， 236， 211， 185， 110， 109。3.2液相色谱纯度分析
采用高效液相色谱对中间体纯度进行分析，色谱条件如下。色谱柱：C18， ODS-3， 250×4.6mm，5 μm流速：1.O mL/min；检测波长：254 nm；进样量：10.Omg/10mL，用3mL醋酸加1000mL水溶解稀释；流动相：A为3mL醋酸加1000mL水溶解过滤，B为乙腈；A/B：82/18双泵等度洗脱。
4 结论
（1）（S）-2-（1一氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-2，4，5，6-四氢-l H-苯并[de]异喹啉-l-酮盐酸盐是盐酸帕洛诺司琼的重要中间体，通过对盐酸帕洛诺司琼中间体多种合成路线及工艺的对比分析，确定以5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸、（S）-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷为主要原料的合成路线。该合成路线原辅料廉价易得、合成工艺操作步骤少且简便易行，易于实现工业化生产。
（2）本文对目标产物关键合成步骤的工艺影响因素进行考察研究，且利用晶体生长理论，对目标产物提取条件进行改良优化，研究结果表明：（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛一3一基）-2，4，5，6一四氢一1H-苯并[de]异喹啉-l-酮合成适宜条件为n（（S）一N一（1一氮杂双环[2.2.2]辛-3一基）-5，6，7，8一四氢-l-萘甲酰胺）：n（正丁基锂）：n（DMF） =l.0：4.O：5.O，反应温度为-70～-80℃；提取目标产物的适宜条件为采用异丙醇盐酸盐作为结晶稀释剂，结晶稀释剂用量/（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-2，4，5，6-四氢-IH-苯并[de]异喹啉-l-酮质量=10mL/g，结晶温度为-15～-20℃。
（3）在适宜的合成条件和提取方法下，制得（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-2，4，5，6-四氢-IH-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐HPLC纯度为99.77%，摩尔收率为86.5%（相对5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸用量）。