钠/碘转运蛋白研究进展
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钠/碘转运蛋白（sodium iodide symporter，NIS）是一种主要表达于甲状腺组织和少量表达于非甲状腺组织的糖化膜蛋白[1]，只有在甲状腺中通过促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）依赖的方式完成摄取I―功能。1996年NIS基因先后从动物和人体中提取并被克隆。相关研究显示[2]：大多数具有摄碘功能的分化型甲状腺癌能高表达NIS，运用放射性131I治疗后疗效显著。随着基因治疗手段及靶向治疗的不断发展，人们已成功将NIS基因转染到肿瘤细胞中，从而为131I靶向治疗恶性肿瘤提供了新的途径。
1.1 NIS的结构 Smanik等[2]从rNIS基因核苷酸序列获得引物，获取了人钠/碘转运蛋白（human NIS，hNIS）cDN段，并分离出hNIS基因。其定位于人类第19号染色体短臂上（19p12～13.2），由14个内含子和15个外显子组成，含2490个碱基对，其开放阅读框架为1929个核苷酸，编码208个精氨酸、79个谷氨酸和16个天冬氨酸，分别位于I、II、VI跨膜结构域内，对NIS的转运活性及摄取I-功能的维持起着重要作用。
1.2 NIS的功能 NIS主要表达于甲状腺滤泡上皮细胞基底膜及侧膜上，非甲状腺组织亦有少量表达[3]。只有在甲状腺中通过TSH作用促进聚碘，并能将碘有机化及螯合。甲状腺细胞对碘的转运可分为以下步骤[4]：首先，在NIS介导下，将I-经基底膜逆化学梯度转运到细胞内。接着，由pendrin表达蛋白和人类顶膜碘转运体蛋白介导，将I-从细胞顶端顺化学梯度溢入滤泡腔。NIS消耗Na+/K+-ATP用于产生和维持Na+的跨膜梯度，在Na+顺化学梯度内流情况下，将I-以Na+：I-为2：1比例协同转运进入甲状腺细胞内。
1.3 NIS的表达调 TSH和受体结合后，通过腺苷酸环化酶介导三磷酸鸟苷（GTP）偶联蛋白G信号系统发挥作用，激活c-AMP信号途径的级联反应，使甲状腺特异性转录因子PAX-8、TTF-1和TTF-2磷酸化，PAX-8和TTF-1是NIS上游增强原件的主要组成部分。其磷酸化可直接上调NIS的转录活性，使NIS启动子和上游增强原件被激活。TSH还能通过转录后修复水平的调控影响NIS在细胞膜上的正确定位[5]。此外，I-的浓度也可影响NIS的转录和表达，过高和过低的碘负荷，都对NIS有一定影响[6]。例如Wolff-Chaikoff效应即高碘环境可阻断甲状腺内碘有机化和激素合成。此过程是通过对NIS表达下调来实现的。碘的供应还可能影响NIS的定位[7]。NIS的表达还受甲状腺球蛋白等其他因子的调控。
2.1 NIS作为报告基因在显像中的应用 NIS所特有的功能使其成为报告基因：（1）NIS基因作为内源性基因，在与治疗基因以融合蛋白表达时，能够降低蛋白的免疫原性，从而提高基因治疗效果。（2）NIS蛋白具有摄碘或高锝酸盐特点，通过SPECT显像可在活体内对转基因概况进行实时、全面的分析。（3）通过SPECT图像密度分析，可以推测目的基因的表达量。NIS基因可用来监测肿瘤细胞、干细胞及巨噬细胞的活动[8]。在稳定表达NIS的细胞内其蛋白表达水平与放射性碘吸收存在相关性。在一定的范围内，NIS蛋白水平与放射性碘吸收二者呈线性关系[9]，可以通过测定体内成像信号来定量NIS的表达。
2.2 NIS在临床中的应用 病理状态下的甲状腺组织摄取碘能力发生变化[11]。如桥本氏甲状腺炎的NIS基因表达水平明显降低，而Graves，病、高功能腺瘤等NIS基因表达明显增高。人们依据Graves，病这种独特的摄碘能力，给予放射性核素131I治疗，并尝试将检测NIS抗体作为诊断甲状腺疾病的一项指标。此外，放射性碘治疗已作为治疗分化良好甲状腺癌的一种常用方法，但研究证实[10]甲状腺癌细胞必须具有摄碘的能力，这样放射性碘才可以发挥杀伤肿瘤细胞以治疗恶性肿瘤的作用，而对一些基本无NIS表达的甲状腺癌细胞，放射性碘治疗不敏感，基因转染的方法为此提供了解决的途径。现已证实大多数NIS都可插入重组杆状病毒，用慢病毒和反转录病毒作为载体携带NIS基因来治疗肿瘤，并取得了一定的治疗效果[11]。
NIS基因除在甲状腺细胞及组织表达外，通过基因转染也可在非甲状腺组织中有所表达。通过NIS基因转染非甲状腺肿瘤介导放射性核素靶向治疗已成为基因治疗领域又一研究方向。目前NIS基因已经被广泛转染到肿瘤细胞，并成功地使这些肿瘤细胞具有摄碘功能。
3 存在的问题及展望 随着基因治疗手段的不断发展，NIS被广泛应用到基因的诊断和治疗的研究中；但依然存在很多问题：（1）由于131I进入肿瘤后很快流出，不能达到有效杀死癌细胞的放射剂量。（2）NIS基因表达的蛋白不能成功的定位在细胞膜上而失去转运功能。（3）对于NIS表达过程中存在的精确而复杂的转录、转录后，翻译水平的调控等尚不清楚等。尽管目前仍存在许多问题还没有解决，但其巨大的研究价值和潜力在临床效果已得到临床医生和学术界的广泛认可。相信随着NIS研究的不断深入和基因治疗技术的不断完善和发展，NIS的应用会更加广泛。
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