简述血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗高血压作用

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摘 要: 血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统中主要活性肽，其中起主要作用的受体为AT1和AT2。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂后又一类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。关键词: 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 抗高血压药物

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(RAS)中主要活性肽，已发现的血管紧张素Ⅱ受体可分为AT1、AT2、AT4，其中AT1和AT2受体介导了血管紧张素Ⅱ在心血管及其他方面的作用。AT2受体在胚胎组织的主动脉和小阻力动脉中高水平表达；对于健康的成年人，AT2受体在特定组织上低密度表达，如脑、肾、肾上腺髓质以及生殖组织中；而在心衰、心肌损伤、心血管损伤和脑损伤等病理条件下，AT2受体表达水平则明显增高［1］。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)后又一类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。自1994年第一个沙坦类药物

氯沙坦在瑞典上市以为，国际上已先后上市了此类药物的8个单方和5个复方产品，是目前最具市场潜力的抗高血压。

体内肾素-血管紧张素系统（RAS）被肾脏释放的肾素激活。肾素能够分解来源于肝脏的一种叫做血管紧张素原的蛋白，分解后的产物就是血管紧张素I。虽然血管紧张素I本身没有什么生物活性，但它却是血管紧张素Ⅱ的前体，而血管紧张素Ⅱ对于血管、心脏和体内其他组织具有一系列生物活性。AⅡA类药物如科素亚能够阻断血管紧张素受体(AT1)，避免血管紧张素Ⅱ结合到受体上，最终达到防止血管收缩的目的。

氯沙坦（科素亚）每天1次，通常剂量为50mg。类似产品海捷亚是科素亚与小剂量利尿剂(氢氯噻嗪)的组合，也可用来治疗高血压。单用科素亚治疗不能适当控制血压的患者，可以尝试用海捷亚(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg)治疗。

与其他抗高血压药物相比，科素亚和海捷亚的主要优势是其耐受性良好，不良反应少。

科素亚于1994年首次上市，目前已在93个国家被批准使用，用以治疗高血压。海捷亚亦已在包括美国在内的74个国家被批准使用。疗效与常用的血管紧张素转换酶抑制剂相似，具有良好的抗高血压、抗心衰和利尿作用。无血管紧张素酶抑制剂的干咳不良反应。

本药的降压疗效在11项临床对照试验中得到证实，其中1679名病人服用本药，471名病人服用安慰剂和488名病人服用各种对照剂。轻至中度原发性高血压病人每日服用1次本药，即可产生具统计学意义的收缩压和舒张压的显著降低。在临床研究中，其抗高血压效应可维持1年。

给药24小时后对血压的峰值和谷值测量表明，本药降压相对稳定，抗高血压效应与自然的昼夜节律平行。在给药间隔末期的血压下降几乎是给药5~6小时降压效应的70%~80%。最大降压效应出现在3～6周。尽管降压效应显著，服用本药在临床上对心率不产生显著影响，高血压病人停用本药不会导致血压的突然反跳。

氯沙坦钾氢氯噻嗪：是第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂组成的复方制剂。已证明本药的成分氯沙坦钾和氢氯噻嗪具有协同作用。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾，增加血管紧张素Ⅱ水平。

氯沙坦钾阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减弱与利尿剂有关的钾丢失。已证明氯沙坦钾有轻微和暂时的促尿酸尿作用，氢氯噻嗪可引起尿酸的轻度升高；氯沙坦钾和氢氯噻嗪联用可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。氯沙坦钾和氢氯噻嗪联用时抗高血压作用增强。 本药的抗高血压作用可维持24小时，虽然明显降压但对心率无临床意义的影响。

缬沙坦：RAS的活性激素是血管紧张素Ⅱ，它可在血管紧张素转换酶的作用下由血管紧张素Ⅰ转化而成，可与各种组织细胞膜上的特异受体结合，具有很广泛的生理作用，特别是直接或间接参与血压的调节。作为一种强效血管收缩剂，血管紧张素Ⅱ具有直接的血管紧张素转换酶的作用，它还可以导致钠和醛固酮的分泌增加。

本药是一种口服有效的、强效和特异的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它可选择性作用于已知与血管紧张素Ⅱ作用相关的AT1受体亚型，AT1与心血管作用无关。本药对AT1受体无部分激动剂的活性，并且对AT1受体的亲和力比对AT2更强(约为20000倍)。

本品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，也没有促进缓激肽和P物质生成的作用，因此不会引起咳嗽。

坎地沙坦：为选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另一方面，坎地沙坦可通过抑制肾上腺素分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。

坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽的降解。患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高，本药2~8mg每日1次连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。

临床上常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂还有厄贝沙坦、替米沙坦及伊贝沙坦。这类药物在临床使用中可出现一些不良反应，如低血压、肌痛、背痛、呼吸道反应异常、肾功能异常、胃肠道紊乱、嗜中性白细胞减少等。

进一步研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与受体的作用机制，研制不良反应更低的、作用于血管紧张素Ⅱ受体的药物已经成为当前新药开发的重点。