lncRNA在恶性血液疾病研究的新角色
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摘要：lncrna是基因调节的重要组成部分，越来越多的研究表明lncRNA参与到基因调节和细胞生理过程的各个方面。lncRNA通过发挥癌基因与抑癌基因的作用参与肿瘤包括恶性血液疾病的形成的过程。本文就lncRNA在肿瘤及恶性血液疾病中的异常调节，特别是lncRNA在恶性血液疾病的分类、诊断、预后判断和治疗中的应用前景进行了综述。
关键词：lncRNA；肿瘤；恶性血液疾病
Abstract：Long non-coding RNAs （lncRNAs） are important regulators of gene expression ， increasing studies have indicated lncRNA involved in all aspects of the gene regulation and cellular physiological processes. Many lncRNAs have been shown to exert oncogene and tumor suppressor genes properties in several cancers including haematological malignancies.In this review， we summar- ize the abnormal regulation of lncRNAs in cancer and their role in haematological malignancies，special attention lncRNA in haematological malignancies classification， diagnosis， prognostic and therapeutic application prospect.
Key words：lncRNA；Cancer；Haematological malignancies
人类基因组DNA的转录发生在90%以上基因组区域[1]，包含了非编码蛋白区域，因此产生了大量的非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）。这些不能翻译成蛋白的RNA在表观遗传学修饰调控中扮演重要的角色，能在基因组水平及染色体水平对基因表达进行调控。
1 lncRNAs的分类
根据片段的大小，将ncRNA分为短链非编码RNA和长链非编码RNA（lncRNA，>200nt），lncRNA大部分由DNA聚合酶II转录、聚合、剪切并定位于细胞核。lncRNA的按基因的位置分类包括：同义、反义、固有、分散或双向、基因组间；按特征分类为：增强子RNA、lncRNA激活基因、超保守元件、假基因、端粒相关ncRNAs、循环RNAs等；按作用方式分类为：顺氏作用lncRNA和反式作用lncRNA。
2 lncRNA
2.1 lncRNA的功能 lncRNA功能丰富[2]，参与到基因调节和细胞生理过程的多个方面，在基因调节方面：参与染色体剂量补偿、基因印迹、表观遗传学、质核交换、mRNA的转录、剪切和翻译等环节；在细胞生理方面：参与调节细胞周期、细胞增殖、分化与凋亡以及维持细胞多能性潜能等过程。
2.2 lncRNA的作用方式 lncRNA的执行功能方式主要有三种：引导、支架、分子诱饵。引导：即lncRNA可以作为"分子导航"引导特异蛋白质定位于目标基因。支架：lncRNA拥有特定区域绑定效应分子，充当分子支架的作用。分子诱饵：lncRNA结合靶基因从而阻碍RNA、蛋白质的结合，负性调节靶基因的表达。
3 lncRNA与恶性血液疾病
lncRNA的很多生物学特性仍在研究中，目前认为lncRNA通过发挥癌基因与抑癌基因的作用参与肿瘤形成的过程[3]，例如 HOTAIR、MALAT1、PCAT-1、TUC338等被报道为癌基因， 而GAS5、MEG3、PTENP1、lincRNA-p21等被视为抑癌基因。深入的研究关注lncRNA在恶性血液疾病中的作用机制[4]。
3.1 lncRNA与髓系白血病 白血病形成的过程中，癌基因激活和抑癌基因的沉默均参与其中。CRNDE是具有多功能的lncRNA，在急性髓系白血病（AML）M2、M3亚型、T淋巴细胞白血病中表达上调，UCA1在CEBPA突变型AML患者中高表达[5]，H19则在BCR/ABL+慢性髓系白血病（BCR/ABL+CML）中高表达[6]，因而被视为癌基因。急性巨核细胞白血病中[7]，MONC同样被视为癌基因。在恶性血液疾病中，P15被视为抑癌基因，反义lncRNA P15AS的表达可以通过顺式和反式作用诱导染色体异构而使P15的表达沉默。另一研究发现[8]，BGL3的表达使BCR/ABL+CML胞株的生存率下降，同时使伊马替尼刺激细胞凋亡作用增加。MEG3通过激活P53依赖和非P53依赖途径发挥抑癌作用，其在AML、MM、MDS中表达下调，而在AML中MEG3启动子区域的高甲基化与患者低总生存（OS）相关。
3.2 lncRNA与淋巴系白血病 研究发现T细胞不同的发育阶段与lncRNA的表达相关，lncRNA的表达又受Notch信号通路活性的直接调节。LUNAR1是Notch信号通路的下游靶点[9]，在T-ALL的肿瘤形成中起重要作用。在B-ALL细胞株中BALR-6的过表达造成细胞增殖和凋亡受阻[10]。
3.3 lncRNA与淋巴瘤 p53在肿瘤抑制中发挥重要作用，而一些lncRNA则是p53的作用目标，能绑定p53至靶基因诱导DNA损伤的细胞凋亡，这些lncRNA称为p53调节的lncRNA（PR-lncRNA）[11]lincRNA-p21即被视为PR-lncRNA，在淋巴瘤细胞株中发挥诱导转录抑制和细胞凋亡作用。研究发现[12]，在弥漫大B细胞淋巴瘤中，BIC和其编码的miR-155在活化B细胞亚型中较生发中心亚型表达水平高2～3倍。
4 lncRNA运用于肿瘤的诊断及靶向治疗
4.1 lncRNA在恶性血液疾病分类、诊断、预后中的运用 lncRNA表达于特定的肿瘤、组织和肿瘤进展的不同阶段，提示lncRNA可以作为恶性血液疾病分类、诊断和预后的指标。研究报道[13]，在AML细胞株中CEBPA转录产物中存在大量的lncRNA，这些lncRNA能够诱导粒细胞的分化而抑制白血病细胞的扩增，提示lncRNA的异常表达可以应用在CEPBA突变的AML的诊断中。一项老年正常核型急性髓系白血病的研究中[14]，在除外染色体突变的影响后，建立一个由46个lncRNA组成的独立预后评分系统，具有不良lncRNA评分较良好评分患者表现出较低的CR、DFS和OS，且不良lncRNA评分患者表现出高白细胞和更多髓外并发症的临床特征。研究发现中危组AML中[15]，高水平表达HOTAIRM1较低水平表达者有更短的OS、LFS以及更高的累积复发率（CIR），同时联合测定miRNA-196b和HOTAIRM1的表达水平可以将患者分为高危、中危、低危组（5年OS：24%vs42%vs70%）。在B-ALL研究中[16]，BLCR-6的高水平表达与短的OS和泼尼松治疗效应的消弱有关。在初诊急性早幼粒细胞白血病中NEAT1因为PML-RARa的表达而受抑制[17]，用全反式维甲酸（ATRA）诱导治疗后，NEAT1恢复表达则能诱导骨髓分化，故NEAT1上调可以作为APL在ATRA治疗后是否缓解的一个重要指标。
4.2 lncRNA在靶向治疗中的运用 lncRNA发挥基因调节功能的多个环节均可作为肿瘤治疗的靶点，如使用RNA干扰治疗和/或相关蛋白的小分子抑制剂[18]。如体外实验中，系统性应用反义寡核苷酸可以有效敲除MATAL-1。与抑癌作用有关的GAS5或MEG3的表达下调会引起异常的表观遗传调节[3]，如DNA甲基化或组蛋白去乙酰化，应用去甲基化药物或组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以帮助这些抑癌基因恢复表达。lncRNA还可以通过药物作用的多个环节来调节药物的耐药性[19]，因此研究lncRNA与耐药性的作用机制可以为克服治疗失败提供新的策略。
5 lncRNA在恶性血液疾病诊断和治疗中的前景展望
未来的研究热点在应用lncRNA作为恶性血液疾病的分层、诊断、预后的分子标志和lncRNA介导的肿瘤靶向治疗。需要更多的研究恶性血液疾病发生的机制：如lncRNA突变对其调节域及其相互作用分子的作用机制研究，借助这些研究可以帮助个体预测肿瘤的发展、侵袭力以及对治疗的反应；以lncRNA为靶点的治疗同样需要解决包括稳定的药物运输体系、药物治疗的方案、改善脱靶效应等问题。
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辑/周芸霏