乙型肝炎病毒致病机制新概念

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文章编号：1009-5519（2007）11-1581-01

中图分类号：R5 文献标识码：A

乙型肝炎病毒（HBV）以人为惟一和终生宿主，为人体细胞相容，能与人类的肝细胞共存，基础与临床研究也证实HBV无细胞毒性，但HBV作为一个入侵的外来微生物种可以激发人体的免疫反应，导致人体一系列与HBV感染有关的病理变化与临床表现。

HBV的感染可分两种类型，一类是个体免疫系统成熟后的急性感染，表现长驻病毒群的一般特征，感染后机体获得特异的免疫保护，感染被局限化，血清学标志为HBV三个病毒抗原的抗体阳性。临床上可以表现出急性肝炎过程，也可呈无症状的亚临床感染过程[1]，由于机体正常的免疫反应很快将病毒局限化，受累的肝细胞有限，一般不会发生肝组织的广泛损伤。HBsAg是一种膜抗原，合成后稳定地铆在内质网膜上，进而包裹在HBV核壳上形成HBV病毒颗粒，或转移到细胞膜上[2]。因此这类HBV急性感染肝细胞损伤的机制是细胞膜上HBsAg作为靶抗原受到免疫系统的溶细胞攻击，当血清抗-HBs阳性时，则组织不再发现HBsAg膜表达的肝细胞[3]，提示膜HBsAg表达的感染细胞被清除，转基因实验动物模型也证实针对HBsAg的CTL可导致与人类急性乙型肝炎类似的肝组织损害[4]。急性感染过程后在相应抗体存在的状况下HBV仍可以隐匿方式长驻细胞内，成为隐匿性HBV感染。另一类是HBV的慢性感染，一般发生于母婴传播，从携带HBV母亲的母婴血清学研究状态分析，妊娠期间母体内HBV病毒颗粒是可以机会性通过胎盘感染胎儿的，胎儿免疫系统因早期接触各类病毒抗原而耐受，不会产生相应的免疫反应，使HBV相当于“内源病毒”。但从资料分析临床上慢性HBV感染者对HBV的重要抗原之一HBcAg耐受的比例很小，表明妊娠期间HBV病毒颗粒通过胎盘感染胎儿的概率很低，因此应用阻断母婴传播的措施后，可使HBV阳性母亲的新生儿HBV感染率大幅下降。但重要的是母体血清内游离HBsAg和HBeAg也可机会性通过胎盘，造成新生个体对这两种抗原耐受，这部分个体出生后如保护得当可免除HBV感染，但因对HBsAg耐受可成为对HBsAg疫苗无应答者；如出生后进一步感染HBV，则成为HBV的慢性感染者，因是免疫系统建立后感染HBV，这部分HBV感染者对HBcAg可以产生强烈的免疫反应，这是慢性HBV感染者的主要免疫应答状况，也是慢性HBV感染者的主要感染机制。因为对HBsAg耐受，大量的循环HBV颗粒和HBsAg得不到清除，随感染时间的延续造成肝组织大面积受染，成为肝组织大面积受损的潜在因素。需要注意的是相当部分HBsAg阳性母亲的新生儿获得对乙肝疫苗的良好反应[2]，表明HBsAg通过胎盘进入胎儿也是机会性的。

因HBV慢性感染者对HBsAg抗原耐受，因此带有HBsAg膜表达的肝细胞不会受到免疫攻击，因此HBV慢性感染者临床上不表现肝组织的损害和肝生化功能异常，仅为HBV携带者。但大部分慢性HBV感染者对HBcAg一般都有很强的免疫应答，循环中高水平的抗-HBc对感染的肝细胞形成强大的免疫压力， HBcAg是HBV的白，存在感染细胞的胞浆中，有部分在细胞核内[5]，因其不是膜蛋白，不会在肝细胞膜上表达，HBcAg在HBV病毒颗粒的内层[6]，因此也不能成为病毒颗粒被清除的靶抗原。但感染肝细胞一旦出现HBcAg的膜表达就可引起免疫系统的攻击而损害，因此慢性感染者免疫病理发生的靶抗原是HBcAg。肝组织损害的程度和持续的时间取决于出现HBcAg膜表达的细胞的数量和时间，大范围的感染细胞表达膜HBcAg可导致大面积的肝细胞坏死引起重症爆发性肝炎，小范围的抗原表达引起轻微的免疫病理损害，以致不表现出临床症状或临床生化检测的异常，但漫长的轻微的病程以及肝组织连续性损害最终还是可以导致肝组织大面积的病理改变发展成肝硬化，因此慢性乙型肝炎的发病机制直接与HBcAg的膜表达有关。

出现HBcAg膜表达的可能有两种机制：一是前C区变异或高尔基体蛋白酶功能障碍， 前C/C蛋白上的分泌片段不能正常断裂，不能产生游离部分重新构型成为HBeAg分泌至胞外，前C/C蛋白就成为膜抗原而出现在感染细胞表面上，同时HBeAg从血清中消失，感染细胞因此受到免疫系统的溶细胞攻击出现肝组织的损害[7~10]。 二是HBcAg的变异使其获得了跨膜段，HBcAg蛋白上有两段疏水性较强的片段，54~73和102~120片段，很容易通过简单的变异而获得跨膜特性而使HBcAg蛋白成为膜抗原。HBV慢性感染者肝细胞受染面积是广泛的，但细胞内的病毒状态是相对独立的，因此因变异出现HBcAg膜表达的细胞可以是个别散在的或大面积的，也可以是短期的或持续的，临床上也因而有不同程度肝组织损害的表现与分型。凡是能抑制HBcAg合成和膜表达的药物、或能封闭和抑制免疫攻击HBcAg的药物，都应该能减轻肝细胞的损害。

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收稿日期:2007-03-06