CTG方案诱导缓解治疗全血细胞减少性急性髓性白血病的因素探讨

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全血细胞减少性急性髓性白血病,由于发病时外周血白细胞减少,甚至粒细胞缺乏,多存在感染并发症,易出现重度骨髓抑制。标准剂量化疗耐受性差,并发症多,缓解率低,治疗难度大。因此,合理减低化疗剂量,延长治疗时间,提高缓解率成为此类白血病治疗的研究方向。根据细胞周期理论,各种化疗药物主要是杀灭细胞增殖状态的白血病细胞,对G0期细胞杀伤甚少,也是化疗耐药及复发的根本原因之一。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可促使G0期白血病细胞进入增殖周期,使S期细胞数量相对增加,从而增加周期特异性化疗药物阿糖胞苷(Ara-C)的细胞毒作用,提高化疗疗效。本研究应用ctg方案进行初始诱导缓解治疗全血细胞减少性急性髓性白血病,疗效确切,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择河南科技大学第一附属医院血液内科2007年1月~2012年6月住院患者75例,男41例,女34例;年龄6~75岁,中位年龄40岁。所有患者均经骨髓细胞学、免疫组织化学染色、免疫表型分析、染色体及融合基因检查确诊,符合文献[1]诊断标准。根据FAB及MIC分型诊断:M0 3例,M1 10例,M2 35 例,M4 11 例,M5 12 例,M6 4例,本研究未纳入急性早幼粒细胞白血病。发病时合并感染65例,其中,肺部感染20例,败血症15例,肛周脓肿6例,肠道感染15例,其他感染灶不明发热9例。所有患者治疗前白细胞(0.6~3.8)×109/L,中位数 2.3×109/L,骨髓象增生活跃60例,增生低下15例,原始细胞比例为25%~83%。根据治疗方法的不同分为治疗组35例和对照组40例,两组的性别、年龄、分型、合并疾病状况与实验室诊断等指标对比,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

治疗组35例患者应用CTG方案治疗,选择吡柔比星(THP)(国药准字H20045983,浙江海正药业股份有限公司)10 mg/m2静脉滴注,每日1次,第1~8天使用;Ara-C(国药准字H20054695,浙江海正药业股份有限公司)10 mg/m2,第1~14天使用,每12小时进行皮下注射;G-CSF(国药准字S20030048 东恒医药有限公司)100~200 μg/m2静脉滴注,化疗前1 d 开始,共14 d。

对照组40例应用DA方案进行治疗,采用柔红霉素(DNR)(国药准字H3302092 浙江海正药业股份有限公司)40 mg/m2,静脉滴注,第1~3天使用;Ara-C 100 mg/m2,每12小时进行静脉滴注,第1~7天使用,14 d 为1个周期。两组都在治疗后3个月进行疗效观察。

治疗组在白细胞>20×109/L时停用G-CSF,化疗药继续应用;两组都在第14天复查骨髓象,如增生活跃继续阿糖胞苷应用至3~4周再次复查骨髓象,完全缓解或Ⅳ度骨髓抑制时停止治疗。

1.3 支持治疗

入住普通病房,病房每日紫外线消毒0.5 h,常规给予格拉司琼止吐,水化、碱化,漱口水漱口,通便,高锰酸钾溶液坐浴,预防口腔及肛周感染。有感染症状或体温升高时立即送检相关分泌物培养和血培养,并同时给予足量广谱有效抗生素控制感染。用广谱抗生素3~5 d体温不降或上升者,给予抗真菌药。血红蛋白低于60 g/L或血小板低于20×109/L时,输注红细胞悬液和单采血小板支持治疗。

1.4 疗效评价

化疗后的结果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无效(NR),CR+PR为有效,具体评价标准参照文献[1]。骨髓抑制分度参照WHO抗癌药物毒性反应标准判定,分为0~Ⅳ度[2]。开始诱导治疗8周内死亡属于早期死亡。

1.5 统计方法

采用SAS 9.0软件进行分析,计数资料采用χ2检验,计量资料采用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果的比较

治疗组有效率为85.7%,对照组有效率为62.0%,两组差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.2 两组不良反应的比较

主要的不良反应为骨髓抑制(表2),治疗组白细胞最低值高,粒细胞缺乏恢复时间短,血小板恢复时间短,输注血小板量少,两组差异有统计学意义;其他不良反应包括肝功能异常、口腔炎、肾功能异常、胃肠道反应、脱发、ECG异常、口腔溃疡等,因发生例数少,未进行统计学比较。

3 讨论

如果白血病新发时全血细胞减少甚至急性粒细胞缺乏,标准剂量化疗可导致短时间外周血粒细胞迅速减少,增加感染机会,导致治疗费用和风险增加。体外药物试验证明G-CSF能有效增强小剂量Ara-C对髓性白血病细胞的诱导凋亡作用[3];G-CSF联合小剂量Ara-C能够诱导体外髓性白血病细胞的分化作用[4]。在化疗前应用G-CSF,将处于G0期的白血病细胞动员至细胞增殖周期,提高化疗的敏感性,显着提高了化疗效果,同时G-CSF也刺激骨髓残存正常粒系祖细胞增殖,借以增加正常粒系恢复,降低了治疗风险;日本学者Yamada等[5]于1995年首先应用预激方案(G-CSF+Ara-C+ACR)治疗难治复发性急性髓性白血病,CR率达83.0%;国内亦有多篇文献报道证实了该方案的确切疗效。

THP为半合成的蒽环类抗肿瘤抗生素,药理机制与阿霉素相近,结构上以吡喃环替代了阿霉素(ADM)氨基糖苷4′位上的羟基,其作用机制主要是快速进入细胞内,直接嵌入DNA分子,抑制DNA聚合酶,阻碍DNA的复制与转录,对G2期细胞作用最强,且与其他蒽环类化疗药无交叉耐药,具有很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱[6-8]。THP联合化疗方案已用于多种实体瘤及血液肿瘤的治疗,取得了较好疗效。一项前瞻、开放、随机、多中心临床研究表明,TA方案与DA方案治疗初治急性髓性白血病患者的疗效相当,但对于急性髓性白血病M2亚型,TA显示出了较好的疗效,而不良反应两组间差异无统计学意义[9]。笔者尝试以小剂量THP、Ara-C联合G-CSF组成CTG预激方案,作为全血细胞减少的急性髓性白血病的初治诱导缓解方案,与传统的DA方案相比,有效率和完全缓解率明显提高,骨髓抑制程度和时间缩短,血小板恢复时间短,感染和出血并发症少,具有明显的临床效果,值得临床推广应用,但该方案是否能提高总生存期和无事件生存率,有待更长期随访和更大样本的观察评价。

[参考文献]

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[2] 孙燕.内科肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2001:995.

[3] Bai A,Kojima H,Hori M,et al.Priming with G-CSF effectively enhances low-dose

Ara-C-induced in vivo apoptosis in myeloid leukemia cells[J].Exp Hematol,1999,27(2):259-265.

[4] Katagiri T,Mi yazawa K,Nishimaki J,et bination of granulocyte colony-stimulating factor and low-dose cytosine arabinoside further enhances myeloid differentiation in leukemia cells in vitro[J].Leuk Lymphoma,2000,39(1-2):173-184.

[5] Yamada K,Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia:a pilot study[J].Leukemia,1995,9(1):10-14.

[6] 李新.通过急性髓性白血病干细胞表面CD123导入溶瘤腺病毒的研究[D].杭州:浙江理工大学,2010.

[7] 傅雷华.硼替佐米对急性髓性白血病细胞凋亡及SALL4基因和Wnt信号通路的影响[D].重庆:重庆医科大学,2012.

[8] 周世秋.增强剂量与传统剂量诱导化疗对急性髓性白血病治疗效果的meta分析[D].重庆:重庆医科大学,2012.

[9] 王彦艳,沈晓梅,沈志祥,等.吡柔比星为主联合化疗方案治疗初治急性髓系白血病疗效观察[J].中华血液学杂志,2010,31(11):748-751.