谷氨酸锌素片和口含片的溶出度及生物利用度研究

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[摘要]：目的：研究谷氨酸锌口含片、谷氨酸锌普通片剂处方及制备工艺，比较其与硫酸锌片的溶出度，最终用药理学方法估算其相对生物利用度。方法：按规格制备出谷氨酸锌普通片剂、谷氨酸锌口含片以及对照品。根据空自试验结果绘制出标准曲线；按中国药典2010年版项下有关规定进行溶出度试验，试验测定波长选定213.9nm；生物利用度试验包括回收率测定、精密度测定、人体血药浓度测定，根据公式计算各样品的相对生物利用度。结果：谷氨酸锌制剂的溶出度优于硫酸锌片，而谷氨酸锌口含片溶出度又优于谷氨酸锌片剂；硫酸锌片生物利用度显著低于谷氨酸锌口含片。结论：口服锌制剂体外或体内释放速度与生物利用度有密切关系，一般溶出速率大的锌制剂，其生物利用度也高，由此表明谷氨酸锌体内吸收性能好，临床上使用谷氨酸锌制剂更具有安全性和有效性。

[关键词]：谷氨酸锌素片 谷氨酸锌口含片 溶出度 生物利用度

谷氨酸锌是近年来发现的一种有机酸锌，是以味精和无机锌盐为原料，经沉淀反应，浓缩结晶，再以乙醇析晶而得，其体内药动参数与葡萄糖酸锌相似，而且在体内9小时消除完全；LD-50约为硫酸锌3倍，治疗比为3。产品工厂成本较葡萄糖酸锌低30%左右，易制成咀嚼片，口含片，控释缓释片，而且使用安全、无异味、无涩味，易被儿童缺锌都接受。它在体内吸收性能，生物利用度和副作用方面均优于硫酸锌。为此，我们研制了一种适宜儿童服用的谷氨酸锌口含片，并比较了该口含片与谷氨酸锌普通片剂以及硫酸锌片的溶出度、生物利用度情况。

据有关文献报道[1]，比较锌制剂生物利用度最常用的方法是测定单剂量给药后血清锌浓度的变化量。由于吸收后锌在人体组织内分布很快，服药后5至6小时血清锌浓度就降至服药前的水平。为此，我们进行了谷氨酸锌口含片、谷氨酸锌普通片剂处方及制备工艺研究，并将其与硫酸锌片比较溶出度，再用药理学方法估算相对生物利用度。

实验部分：

一、主要原材料及仪器设备：

1、WFX-110型原子吸收分光光度计（灯电流10mA、波垂213.9nm、狭缝宽1.2nm，空气压力0.15Mpa，乙炔气压力0.025MPa）。

2、SF-83片剂释放仪（转轴转速25～250r.p.m无级变速，转速误差4%，水浴温度37℃±0.5℃）

3、谷氨酸锌（药用规格，含量不低于99.5%，其他质量指标符合有关规定）。

二、谷氨酸锌口含片及普通片剂制备：

谷氨酸锌普通片剂制备：每片含锌10毫克。取谷氨酸锌1份，加赋开剂兼崩解剂18份混和均匀，加入适量粘合剂，剂粒，烘干，干粒加入剂混匀后压片，片重约为0.211克。样品编号B。

谷氨酸锌口含片制备：每片含锌10毫克。取谷氨酸锌1份，甜味活性赋形剂15份，L-HPC2份，CMC-Nal份充分混和均匀，加入适量粘合剂，制粒，干粒加剂混匀后压片，片重约为0.211克，样品编号A。

对照品：硫酸锌片，每片含锌10毫克，华北某制药厂生产，批号为110421。样品编号C。

三、实验方法

1、药品：锌标准溶液，浓度1000P.Pm。（上海化学试剂总厂，批号100731）

2、标准曲线制定：

精密吸取一定量的锌标准溶液，用0.01MOL/L盐酸稀释成不同浓度的锌溶液，使每100ME溶液中含锌25.50，100，150.200.及250ug，用WFX-110型原子吸收分光光度计（波度为213.9nm）分别测得其吸收度。每个浓度测定3次取平均值，并以0.01MOL/L盐酸（G、R级）作空自试验，结果见表（一），并同时绘制得标准曲线：（见图（一））

由此得回归方程：

Y=0.0000914X+0.0000851 线性相关系数：y=0.9998

这条回归线即为标准曲线（见图一）

图一：

3、溶出度试验：

a、波长选择：对照品（C）：硫酸锌片在入=213.9nm和213.7nm处都有最大吸收，本试验选定213.9nm作为测定波长，并按中国药典2010年版项下有关规定进行试验。

b、取样品6片，照中国药典2010年版规定之办法，放入转篮内，以水500毫升为溶剂，转速100r/min，恒温37±0.5℃，间隔一时间取样测定吸度度值，根据标准曲线计算累积百分溶出量。（见图二）根据威布尔分布建立溶出百分率与时间的函数关系[2]，从中提取T50，Ta。T75、m四个参数，见表（二）。

图二：

4、生物利用度试验：

a、回收率测定：

在正常的人血清中，加入不同浓度的标准锌溶液，100毫升中含锌60，100，150，200ug，分别在入=213.9 nm波长处测定吸收度值，每个浓度测4次，取平均值，结果见表（三）：

平均回收率为96.98%，SD=1.32%，CV=1.5%

b、精密度测定：

取表（三）中4号样品，在原子吸收分光光度计重复20次测定其吸收度，平均血清浓度为194.90ug/100ml，SD=1128%，Cv=1.07%。

另将四种不同浓度的标准锌溶液分别加入正常人血清中，测定吸收度，结果见表（四）

C、人体血药浓度测定[3]：

健康志愿受试者8名，年龄18～22岁，男女各4名，女性体重48～55公斤，男性体重56～65公斤。每人每次服用A，B，C样品各300豪克锌（相当30片样品），每次服药均同饮500毫升蒸馏水，每两次间隔服药时间为七天。（早晨起床后半小时空腹服药）服药后分别在1、2、3、4、5、6小时后取5毫升血，立即离心，分离得含锌血清，服药前取空白血清作空白对照，进行吸收度测定，计算折成血清锌浓度得表（五）：（每个样品重复测3次）和血药浓度一时间曲线（见图三）：

表五：受试者服用锌制剂后血清锌浓度比较表

血药浓度单位：ug/100ml

d、各样品的相对生物利用度计算：

硫酸锌片和谷氨酸片的生物利用度明显不如谷氨酸锌口含片的生物利用度，前二者对后者生物利用度可用以下公式计算[4]：

相对生物利用度（F）

F= AUC（B，C）×Ktrm（B，C） ×100%

AUC（A）×trm（A）

AUC（ug.h/ml）及Ktrm（h-1）可在电子计算机上用Guass-Newton-Damping法按零级溶出，一级吸收口服单室模型进行运算得到[5][6]，其结果为：

B：8614% C：46.69%

（注：AUC表示血药浓度——时间曲线的面积）

四、结果与讨论：

1、溶出参数方差分析表明P

2、从生物利用度试验结果来看，硫酸锌片生物利用度显著低于谷氨酸锌口含片；硫酸锌片生物利用度仅为谷氨酸锌口含片生物利用度的1/2左右，A，B，C，三样品生物利用度顺序是A>B>C。

3、本实验结果还表明口服锌制剂体外或体内释放速度与生物利用度有密切关系，一般溶出速率大的锌制剂，其生物利用度也高，由此表明谷氨酸锌体内吸收性能好，临床上使用谷氨酸锌制剂更具有安全性和有效性。

参考文献：

[1]Valerg LS et al：Am J Clin Natr 1985，41：37

[2]上海第一医学院主编：生物药剂学和药物动力学业讲义，1983，4～12页

[3]Merot S et al：Clin Chem 2001；17；369

[4]Kann J ET al：J cardiouabc Pharmacol 1994，6（Suppl 7）；S 968

[5]Graefe KH et alsclin Pharmackl Ther 2008，43：10

[6]Mikus G et al：Clin Pharmacol 2007，24：651