胡晓梅温阳化毒治疗骨髓增生异常综合征经验
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关键词：名医经验；胡晓梅；骨髓增生异常综合征；髓毒劳
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.08.035
中图分类号：R259.513 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）08-0109-03
骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组异质性的克隆性疾病，特点是髓系细胞分化、成熟异常，无效造血，或造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化，其临床表现为面色苍白、乏力、活动后心悸、气短、出血、发热、脾大等。MDS属中医“虚劳”、“血证”、“积”等范畴。为便于临床规范，目前专家已达成共识[1]，将MDS的中医病名定为“髓毒劳”，其中“髓”代表病位，“毒”代表病性，“劳”代表病状。
中国中医科学院胡晓梅主任医师从事血液病临床研究26年，重视“阳化气，阴成形”理论对血液病发病的影响，注重温法在血液病治疗中的应用。在中医治疗MDS方面，既传承了名医周霭祥老师的临床经验，又在临床实践中自我体悟，逐步形成了自己独特的学术思想，认为阳虚寒积、寒毒久伏是MDS的基本病机，温阳化毒是治疗MDS的基本法则，并取得满意的临床效果。笔者在随师临诊期间，受益颇丰。兹将胡师相关经验介绍如下。
1 对病机的认识
1.1 年老多阳虚，阳虚则寒积
历代医家都十分重视阳气在人体中的重要性，如《素问・生气通天论篇》云：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰。”指出阳气关系着人体的健康和寿夭。张景岳认为：“天之大宝，只此一丸红日；人之大宝，只此一息真阳。”衰老是生命活动的客观规律和必然趋势，《素问・上古天真论篇》有“女子六七，三阳脉衰于上……丈夫五八，肾气衰，发堕齿槁；六八，阳气衰竭于上……”明确指出女子六七、男子五八开始，肾气渐衰，脏腑机能衰退，尤其以阳气虚衰更为显著，故孙思邈《千金翼方》有“人年五十以上，阳气日衰，损与日至”。
阴气平顺，阳气固守，两者互相调节而维持相对
通讯作者：胡晓梅，E-mail：
平衡是人体进行正常生命活动的基本条件，即《素问・生气通天论篇》所谓“阴平阳秘，精神乃治”。然而，《素问・生气通天论篇》又提出“阴阳之要，阳密乃固”，说明阴阳二气中，阳气居于主导地位。阳虚不能通达，阴寒之邪渐凝，内积而成有形之物，亦即《素问・阴阳应象大论篇》“阳化气，阴成形”。张景岳认为：“阳动而散，故化气；阴静而凝，故成形。”阳虚则阴盛，阴盛则内寒，寒性凝滞成积，故《诸病源候论》云：“积者，脏病也，阴气所生也。”或阳虚外寒侵袭，内伏成积，均可形成寒积，如《灵枢・百病始生》所云：“积之始生，得寒乃生。”
MDS多见于老年患者，阳气日衰，具有阳虚的本性。其发生是因各种原因导致骨髓造血细胞分化成熟障碍。而骨髓造血细胞是有形物质，属阴；分化成熟是功能活动，属阳。阳虚不动，失于气化，阴盛内寒，凝滞成积，导致造血细胞分化成熟障碍。
1.2 寒积易成毒，久伏则成劳
中医历代古籍中，有关“毒”的释义大致有4个方面：一指药性，二指病邪，三指病证，四指治法。4种释义中，毒邪作为病因的概念最为历代医家所关注，清・尤怡《金匮要略心典》指出：“毒，邪气蕴结不解之谓。”说明毒邪是邪之盛。阴寒之邪，积于体内，日久不解，终成毒邪。《灵枢・水胀》云：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起。”
寒毒著于体内，不能温化而消散，日久伤及五脏精气，导致气血阴阳虚损，终致虚劳。关于虚、劳、损，《素问・通评虚实论篇》载“精气夺则虚”，并有“五虚”、“五劳”之说。《难经》将虚损分属于五脏，以“五损”阐述五脏精气的亏损。《金匮要略・血痹虚劳病脉证并治》首先提出了“虚劳”的病名。隋・巢元方《诸病源候论》认为：“夫虚劳者，五劳、六极、七伤是也。”并载有“虚劳诸候”，其所指虚劳泛指多种疾病后期的诸虚劳损。明・戴元礼《证治要诀》谓：“五劳者，五脏之劳也，皆因不量才力，勉强运为，忧思过度，嗜欲无节，或病失调将，积久成劳。”说明五脏过用，导致五脏气血阴阳虚损，或疾病日久失于调治，终致成劳。
MDS属于恶性克隆性疾病，随着疾病的进展，恶性克隆增殖，原始细胞增多，逐渐向AML转化，临床表现为出血、发热、胁下积块等症状，具有毒的病性，由于阴寒内积不解，或阳虚复感外寒邪，致寒积成毒。本病临床表现为面色苍白、头晕、乏力、心悸、纳差等虚证，病程日久难愈，具有“劳”的病性。由于寒毒久伏于髓，失于调治，伤及五脏，损及气血阴阳，终致虚劳。
2 治疗
2.1 劳者温之，阳动而散则化气
MDS五脏精气以及气血阴阳俱虚，具有劳的病性。《素问・至真要大论篇》提出“劳者温之”的治疗原则。《金匮要略》对于虚劳病进行了较为系统的论述，注重温性药的应用，如治疗“虚劳里急”的小建中汤或黄芪建中汤，方中以饴糖、桂枝、生姜、炙甘草、黄芪等辛甘、性温之品为主，甘温补中、益气升阳，使阳生阴长。至金元时期，李东垣非常重视“温”法在虚损性疾病中的应用，对“内伤不足之病”，提出“惟当以甘温之剂，补其中，升其阳”，并创立补中益气汤，方中以味甘微温之黄芪为君药。而张从正则明确提出：“温补二字，特为形精不足而设。”
MDS出现骨髓造血细胞分化成熟障碍，属中医阳虚不动；而外周血细胞减少，则属于有形物质不能化生。《素问・阴阳应象大论篇》指出：“形不足者，温之以气。”即通过温阳化气以求化生有形物质。明・李中梓认为，在水火阴阳关系中，阴阳虽互根，然阳对生命活动更为重要，故提出“气血俱要，而补气在补血之先；阴阳并需，而养阳在滋阴之上”的观点。
2.2 寒者热之，解寒而毒自化
随着疾病的进展，MDS恶性克隆增殖，原始细胞增多，逐渐向AML转化，临床表现为出血、发热、胁下积块等，具有毒的病性，属中医阴寒内积不解，或阳虚复外寒邪，寒积成毒。《素问・至真要大论篇》提出“寒者热之”，即寒病用热药治疗。《素问・调经论篇》有“寒则泣而不能流，温则消而去之”。明・李梃《医学入门》提出：“积初为寒，宜辛温消导。”清・王旭高也强调温法在治积中的重要地位，《王旭高医案》言：“积聚之证，大抵寒多热少……盖气温则行，血寒则凝，营运其气，流通其血，为治积第一法。”清・王洪绪更在《外科证治全生集》中明确强调温化寒毒的意义：“世人但知一概清火以解毒，殊不知毒即是寒，解寒而毒自化，清火而毒愈凝。”
3 用药特点
3.1 以小剂量雄黄辛温散寒，以青黛引雄黄入血，并制其毒性
胡师认为，MDS主要病机是血寒而凝滞、积久而成毒，雄黄性味辛温，经气分而入血分，《本草经疏》载“雄黄……辛能散结滞，温能通行气血”。MDS病情缠绵，需长期用药，然雄黄属于含砷中药（二硫化二砷为主），《中华人民共和国药典》强调：“雄黄有毒，内服宜慎，不可久用。”[2]但胡师以独特方式解决了这个问题。一方面，临床治疗时使用小剂量雄黄（每日0.12 g），同时进行体内效应研究，患者口服小剂量雄黄，血砷含量很低，但达到诱导分化浓度[3]，而体外实验也证实，小剂量雄黄可有效诱导细胞分化[4]；另一方面，青黛性寒，解毒，直入血分，与雄黄相伍，不仅引雄黄入血分以大增解毒之功，又能除雄黄偏热之弊。
3.2 以六味地黄丸补五脏之精，以香砂六君子汤升运清阳
MDS由于阳虚不动，失于气化，阴盛内寒，凝滞成积，寒积成毒，寒毒著于体内，日久伤及五脏精气，导致气血阴阳虚损，终致虚劳。胡师在用小剂量雄黄辛温散寒以求寒解毒化的同时，也遵《秘传证治要诀及类方・虚损门》“独用热药者犹釜中无水而进火也”之旨，兼顾补五脏之精以添釜中之水，即如《素问・阴阳应象大论篇》所言：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”明・李中梓《内经知要》将这句话诠释为：“此彰之之法也。阳气衰微，则形不足，温之以气，则形渐复也；阴髓枯竭，则精不足，补之以味，则精渐旺也。”
肾为脏腑之本，内寄元精元阳，五脏六腑之精均藏于肾，肾精充盛，则脏腑之精充足。六味地黄丸具有滋肾益精之功，以补肾阴为主，肾、肝、脾三阴并补。另外，脾为后天之本，气血生化之源，脾主运化、升运清阳。香砂六君子汤具有益气健脾之功，以四君得四辅而补力倍增，四辅有四君则元气大振。以六味地黄丸合香砂六君子汤，先天生后天，后天养先天，使五脏之精源源不断充填于肾，气血阴阳化生无穷。
4 典型病例
患者，女，45岁，2011年6月28日初诊。患者2010年7月因面色无华、乏力，在某医院查血常规发现三系细胞减少（具体不详），未明确诊断。2011年5月，至另一家医院进一步诊治，骨穿与骨髓活检示：增生性贫血， 可见二系病态造血。常规染色体核型分析示“46，XX，del（20q）[9]/46，XX[1]”。荧光原位杂交技术（FISH）分析示“del（20q）细胞占26%”。WT1基因表达0.71%。诊断为“MDS-RCMD”，予安雄（通用名：十一酸睾酮）80 mg，每日2次；沙利度胺100 mg，每晚1次；益比奥（通用名：促红细胞生成素）1万U，隔日1次，治疗3个月，病情未见好转，且血小板有所下降，遂自行停药。刻诊：面色少华，乏力明显，易汗，反复感冒，纳可，二便调，舌淡，苔薄白，脉沉细。血常规示：白细胞1.7×109/L，血红蛋白99 g/L，血小板61×109/L。西医诊断：骨髓增生异常综合征（MDS-RCMD，20q-）。中医诊断：髓毒劳（寒毒伏髓，脾肾两虚证）。治法：温阳化毒。处方：①雄黄0.12 g、青黛0.28 g研末装胶囊，每粒0.4 g，每日1粒，饭后服用。②六味地黄汤合香砂六君子汤加减：熟地黄15 g，山萸肉15 g，山药15 g，茯苓15 g，牡丹皮10 g，泽泻15 g，木香10 g，砂仁（后下）6 g，太子参20 g，炒白术10 g，陈皮6 g，炒薏苡仁15 g，炙黄芪30 g，防风10 g，龙骨（先煎）、牡蛎（先煎）各20 g，甘草6 g。每日1剂，水煎200 mL，分2次服。
2011年8月5日二诊：患者服35剂后，乏力好转，出汗减少，未再感冒，面色红润，其他无明显不适，舌脉同前。复查血常规示：白细胞2.1×109/L，血红蛋白125 g/L，血小板71×109/L。汤剂守方加巴戟天10 g、紫河车粉3 g、白芍15 g、墨旱莲15 g，继服21剂。胶囊药照服。
2011年8月29日三诊：患者服药期间适逢经潮，经期延长，一月未尽、有血块。查：白细胞2.7×109/L，血红蛋白119 g/L，血小板80×109/L。无其他不适，精神一般，少量汗出，余同前。汤剂守方去防风、墨旱莲，加藕节炭10 g、三七粉（冲）3 g，继服21剂。胶囊药照服。
2011年9月23日四诊：患者精神明显好转，未感冒，其间经潮1次，经期较上次缩短、无明显血块，头身汗出减少，仅手脚心有汗，舌淡红，苔薄白，脉沉细。查血常规示：白细胞2.2×109/L，血红蛋白116 g/L，血小板108×109/L。汤剂守方去藕节炭、加阿胶珠（烊化）20 g，继服18剂。胶囊药照服。
2011年10月11日五诊：白天活动后汗出，汗出后感冒，月经正常，面色红润，精神较好，舌脉同前。查血常规示：白细胞3.1×109/L，血红蛋白127 g/L，血小板105×109/L。汤剂守方去三七粉，加防风10 g，龙骨、牡蛎易煅龙骨、煅牡蛎，继服21剂。胶囊药照服。
按：本案患者病情缠绵不愈近1年，表现为面色少华、乏力明显、易汗、反复感冒等脏腑虚弱之证，具有劳的病性；查骨髓存在20q-异常克隆，具有毒的病性。因阳虚不动，失于气化，阴盛内寒，凝滞成积，寒积成毒，寒毒著于体内，日久伤及五脏精气，致气血阴阳虚损。其治以小剂量雄黄辛温散寒，配青黛直入血分以增强解毒之效，同时以六味地黄丸合香砂六君子汤先后天并补，使五脏之精充填于肾，气血阴阳化生无穷。经3个月的治疗，不仅血小板恢复，白细胞与血红蛋白均明显提升，接近正常水平。
5 小结
MDS多发于老年人，大约有50%的患者伴有异常克隆[5]，易向AML转化。目前，临床造血干细胞移植是唯一可以治愈MDS的手段，但受供体、年龄等条件限制；细胞毒性化疗药物清除恶性克隆是高危MDS的经典治法，但早期死亡率高，尤其不适用于高龄患者。其他治疗方法如免疫调节剂、去甲基化等，也未显示出令人满意的临床疗效[6]。大辛大热之品的砒霜和雄黄属含砷制剂，在恶性血液病治疗中的成功运用[7]，说明寒毒伏髓是恶性血液病的重要病机。MDS属于恶性克隆性疾病，砷制剂也被广泛用于治疗MDS[8]。胡师认为，阳虚寒积、寒毒久伏是MDS基本病机，提出以温阳化毒法治疗MDS，获得满意疗效，开拓了中医治疗MDS的新思路。
参考文献：
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[5] 胡晓梅，许勇钢，全日城，等.骨髓增生异常综合征T淋巴细胞异常与克隆造血[J].白血病・淋巴瘤，2011，20（1）：71-75.
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[7] Hu XM， Liu F， Ma R. Application and assessment of Chinese arsenic drugs in treating malignant hematopathy in China[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine，2010，16（4）：368-477.
[8] 马俊丽，曲文闻，胡晓梅.砷制剂在骨髓增生异常综合征治疗中的应用[J].中华临床医师杂志，2012，6（16）：149-150.
（收稿日期：2013-07-28；编辑：梅智胜）