阻滞剂引起的反应和对策

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β受体阻滞剂是心血管领域应用最广泛的药物之一，广泛应用于高血压、心律失常、冠状动脉性心脏病（冠心病）、心力衰竭等心血管疾病。《中国高血压防治指南2010》明确指出：高选择性的β受体阻滞剂可以有效降压、保护靶器官、降低心血管事件。在实际的临床应用中，β受体阻滞剂在强适应证的患者中应用比例较低，给药剂量不足，很多患者不能很好地得益于β受体阻滞剂的治疗。过度担心不良作用，如心动过缓、哮喘、糖脂代谢异常等临床问题，是β受体阻滞剂处方障碍的主要原因，因此，掌握β受体阻滞剂的常见不良反应及处理对策，至关重要。目前在国内使用的β受体阻滞剂主要有高β1受体选择性的β受体阻滞剂如比索洛尔；低β1受体选择性的β受体阻滞剂如阿替洛尔和美托洛尔；或同时具有α受体和β受体阻断作用的阻滞剂卡维地洛等。常见的不良反应有以下几点。

1心动过缓和传导阻滞β受体阻滞剂通过抑制肾上腺素能β1受体，产生对心脏的负性频率和负性传导作用。Framingham研究显示与心率＜65次／min相比，心率＞84次／min的高血压患者，无论是冠心病死亡率、心血管死亡率还是全因死亡率都相应升高。缬沙坦抗高血压治疗评估试验（thevalsartanantihypertensivelong－termuseeval－uation，VALUE）中心率与心血管事件亚组分析发现，无论是氨氯地平还是缬沙坦治疗组，与随访期间心率＜80次／min相比，心率＞80次／min组一级心血管终点事件、心力衰竭、猝死、心肌梗死及脑卒中发生率均增高（P＜0．01），这种趋势在血压控制到130／77mmHg时也存在。临床上使用β受体阻滞剂后心率下降的程度，在很大程度上反映了药物对交感神经系统阻断的程度，因此β受体阻滞剂引起的心率减慢是药物发挥作用的表现形式，应根据心室率的下降幅度来决定β受体阻滞剂的给药剂量。对慢性收缩性心力衰竭或冠心病患者，静息心率应维持在55～60次／min。临床医生应充分了解β受体阻滞剂的应用价值，以及心率下降的意义，并打消患者的顾虑，是获得β受体阻滞剂治疗作用的关键因素之一。在患者心率较慢时，必要时可以进行Holter检查，如果不存在RR长间歇（指窦性心律时＞2s的长间歇），且心搏总数在7万次／24h以上，可以考虑维持用药；如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏、心搏总数＜7万次／24h，或出现2度Ⅱ型及以上的房室传导阻滞，应考虑减少或停用β受体阻滞剂的剂量。但是，当慢性收缩性心力衰竭或严重冠心病心绞痛患者合并严重心动过缓／传导阻滞时，应该考虑先行永久起搏器置入术，再加用β受体阻滞剂，以保证用药的安全性和患者治疗的益处。

2增加气道阻力支气管平滑肌上主要是β2受体，β2受体阻断导致支气管收缩，引起气道阻力增加。在合并呼吸道疾病的患者，接受β受体阻滞剂治疗的比例很低。由于β受体阻滞剂具有潜在的对呼吸道功能的不良影响，多年来被认为禁用于合并哮喘或慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）的患者，以免引起患者呼吸功能的恶化。由于目前仍缺乏针对呼吸道疾病患者的大规模、前瞻性临床研究证实β受体阻滞剂长期使用的安全性，β受体阻滞剂禁用于活动性支气管哮喘患者，以及COPD急性发作的患者。但对于一些稳定的COPD患者，同时具有β受体阻滞剂治疗的强适应证（如心力衰竭、冠心病等危症）时，可以考虑小剂量试用β1受体选择性的阻滞剂如比索洛尔，用药后应密切观察患者呼吸道症状，如无明显不适，可以逐渐增加药物剂量，并进行长期治疗。必须提出的是，这种对β1受体的高选择性也是相对的，在使用剂量较大（比索洛尔＞10mg／d）时，仍然可以表现出对β2受体的阻断作用。因此，目前认为，COPD并非是β受体阻滞剂应用的绝对禁忌证，但临床应用时，应选择高选择性的β受体阻断剂及用于心血管事件高危，而呼吸道疾病相对稳定、无明显呼吸道痉挛，且急性加重、危险性低的患者，以降低患者发生心血管事件的危险。比索洛尔对气道阻力的影响见图1。

3脂质代谢异常大剂量β受体阻滞剂长期治疗可以对脂质代谢过程产生影响，表现为低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。对β2受体的阻断是引起脂质谱异常的主要原因，非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔更容易引起脂质紊乱；而高选择性β1受体阻滞剂如比索洛尔对脂质代谢几乎没有不良影响。因此，对血脂异常的患者建议选用高选择性β受体阻滞剂。比索洛尔对血脂影响见图2。

4对糖代谢的不良影响β受体阻滞剂影响糖代谢的确切机制并未被完全阐明。其代谢性改变包括血糖、糖化血红蛋白、胰岛素敏感性，都与β2受体被阻滞密切相关。理论上讲，由于与糖脂代谢密切相关的为β2受体，故β受体阻滞剂对β1受体的选择性越高，其对糖代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择性β1受体阻滞剂仍然存在剂量依赖性的β2受体阻断作用。因此，非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔、噻吗洛尔及纳多洛尔代谢改变最明显，其次为部分选择性β1受体阻滞剂，如美托洛尔及阿替洛尔，而高度选择性β1受体阻滞剂如比索洛尔5～10mg不发生代谢性紊乱，兼有α受体阻滞的卡维地洛对糖代谢也几乎无影响。

5对男性的影响具有β2受体阻断作用的β受体阻滞剂可能抑制性刺激下局部的充血，影响男性。动物实验显示，非选择性的普萘洛尔明显抑制雄性动物功能。但由于β受体阻滞剂所治疗的疾病（高血压、冠心病、心力衰竭等）本身也可以引起功能障碍，所以β受体阻滞剂在多数情况下，可能只是促进了ED的发生。近期一些研究显示，在使用β受体阻滞剂时是否告知药物对男性的影响在很大程度上决定了药物治疗后ED的发生率，对服用β受体阻滞剂后发生ED的患者，安慰剂与西地那非在改善症状方面具有同样的疗效。因此，患者对β受体阻滞剂药物不良反应的了解以及由此产生的恐惧和焦虑在β受体阻滞剂引起的男性ED中可能起着十分重要的作用。应用β受体阻滞剂治疗的过程中，应注意选用高择性的β受体阻滞剂，其β1选择程度越高，对的影响越小。对合并严重心血管疾病（心力衰竭、急性冠状动脉综合征）的患者，β受体阻滞剂对改善这些患者的长期预后非常重要，如果β受体阻滞剂治疗后患者出现ED，可以调整β受体阻滞剂的剂量和种类，并且应该说服患者坚持服药。比索洛尔对ED的影响见图3。注：ED：功能障碍。图3与安慰剂相比比索洛尔不增加ED的风险

此外，长期使用β受体阻滞剂的患者不能突然停药，否则会引起血压和心率的反跳，诱发高血压急症或急性冠状动脉综合征。必须停药时，应逐渐减少剂量。