二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展

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[摘要] 二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂类药物通过抑制DPP-4，减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，增加GLP-1的血浆浓度，改善餐后血糖控制，是治疗2型糖尿病的新途径。目前，上市的DPP-4抑制剂有西他列汀(Sitagliptin)和维格列汀(Vildagliptin)。通过检索上述DPP-4抑制剂公开发表的临床研究，综述其临床研究进展，结果表明，西他列汀和维格列汀作为DPP-4抑制剂，单独或与二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮联合用于治疗2型糖尿病是安全、有效的，并且它们可以改善胰岛β细胞的功能。

[关键词] 糖尿病；二肽基肽酶Ⅳ；β细胞

[中图分类号] R587.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）10（b）-021-02

2型糖尿病的病因可归于胰岛细胞功能缺损[1]，通过肠促胰岛素(incretin)激素作用而改善胰岛功能是治疗2型糖尿病的新途径。葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)是人类重要的肠促胰岛素激素，因用餐刺激而分泌的胰岛素有50%～60%通过GIP和GLP-1实现[2]。GIP和GLP-1仅在高血糖情况下增加胰岛素的分泌，而血糖正常和低血糖时不增加胰岛素分泌[3]。2型糖尿病患者的incretin作用减弱，对GIP反应减弱，而保留对GLP-1反应，但患者血浆GLP-1浓度低。GLP-1由肠道L细胞分泌，具有促进胰岛素分泌，胰岛细胞生长、增殖和分化并抑制胰岛β细胞凋亡等多种作用。二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4，减少GLP-1的降解，增加GLP-1的血浆浓度，改善餐后血糖控制。此外，DPP-4抑制剂还抑制GIP，垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide)，胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide)等参与调节血糖的其他肽类的降解。因此，除GLP-1外，DPP-4抑制剂可能具有有益于糖尿病治疗的作用。目前已经在国外上市的DPP-4抑制剂有西他列汀(Sitagliptin)和维格列汀(Vildagliptin)，本文对上述DPP-4抑制剂的临床研究情况作一综述。

1 单药治疗

西他列汀和维格列汀单药治疗，均可以改善2型糖尿病患者空腹和餐后血糖的控制以及胰岛细胞功能。

1.1 西他列汀单药治疗

一项741名患者[基线糖化血红蛋白(HbA1c)为8.0％]参加、为期24周的随机双盲、安慰剂对照研究[4]中，患者随机分为西他列汀100、200 mg和安慰剂组，即每天1次给予患者西他列汀100、200 mg和安慰剂，结果：西他列汀2个剂量组与安慰剂组相比，HbA1c分别降低0.79％ 和 0.94%,有极显著性差异(P

1.2 维格列汀单药治疗

一项354名患者(HbA1c平均8.4％)参加、为期24周随机双盲、安慰剂对照、多中心平行组维格列汀单药疗效研究[7]中，患者随机分为维格列汀50 mg，qd组；50 mg，bid组；100 mg，qd组和安慰剂组，用共变数分析(ANCOVA)比较维格列汀组与安慰剂组疗效差异。结果：维格列汀组与安慰剂组相比，HbA1c分别降低0.5％(P＝0.011)、0.7%(P

2 联合药物治疗

2.1 西他列汀的联合药物治疗

两个24周对2型糖尿患者(基线HbA1c 8.0％)联合西他列汀治疗的临床研究， 一个比较二甲双胍单药治疗和二甲双胍＋西他列汀100 mg，每天1次联合药物治疗的疗效[11]，结果显示，与二甲双胍单药组(n＝224)相比，二甲双胍＋西他列汀组(n＝453)HbA1c降低0.65％；空腹血糖降低25.4 mg/dl，餐后2 h血糖降低50.6 mg/dl，两组差异显著(P

2.2 维格列汀的联合药物治疗

两个24周对2型糖尿病联合维格列汀治疗的临床研究，一个比较吡格列酮单药治疗和吡格列酮＋维格列汀联合药物治疗的疗效[12]，607名初次接受药物治疗的2型糖尿患者(HbA1c基线值约8.7％)，随机分为维格列汀单药组(维格列汀100 mg，每天1次)；吡格列酮单药组(吡格列酮30 mg，每天1次)；维格列汀＋吡格列酮低剂量组(50 mg/15 mg，每天1次)；维格列汀＋吡格列酮高剂量组(100 mg/30 mg，每天1次)。24周治疗后，吡格列酮单药组，维格列汀＋吡格列酮低剂量组，维格列汀＋吡格列酮高剂量组，维格列汀单药组HbA1c平均值分别降低(1.4±0.1)％、(1.7±0.1)％、(1.9±0.1)％和(1.1±0.1)％，降低HbA1c的作用联合用药低剂量和高剂量组显著高于吡格列酮单药组(P=0.039 和P

3 结论

上述临床研究表明，西他列汀和维格列汀作为DPP-4抑制剂，单独或与二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮联合用于2型糖尿病治疗是安全、有效的，用药不增加患者体重。临床试验表明，它们可以改善β细胞功能，因此，它们在糖尿病前期和早期治疗，以及延缓或阻止2型糖尿病的进展方面的应用值得期待。

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(收稿日期：2008-05-15)