靶控输注在临床麻醉中的应用进展
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【中图分类号】R614 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）01-0046-03
靶控输注（target controlled infusion，TCI）是以药动学和药效学原理为基础，以血浆或效应室的药物浓度为指标，由计算机控制给药输注速率的变化，达到按临床需要调节麻醉、镇静、镇痛深度的目的。TCI在麻醉过程中已得到广泛研究和应用。随着PC机的发展、新型静脉药物的诞生、对静脉的药动学及药效学概念的更新与发展，使TCI的应用及研究更广泛。
TCI是静脉给药的重要改进[1-2]，它以药代动力学和药效动力学为基础，通过调节目标药物血浆或效应室浓度来控制麻醉深度，使得临床药物使用剂量调控更加方便精确。
1 TCI系统的组成及特点
TCI系统分硬件和软件两大部分。其中硬件包括输注泵、控制输注泵转运的微机以及当微机发生错误时关闭系统的安全机制。软件包括药动学模型以及与药物输注有关的特殊参数[3]。TCI系统使用方便、操作简单，能持续显示所计算的血药浓度，对中断输注有补偿作用，避免了对输注速率的复杂计算，从诱导至维持是一个连续过程。根据临床所需和病人对药物的反应及时调整靶浓度，以适应不同镇静/镇痛深度。TCI可以减少因血药浓度的过度改变而引起的循环和呼吸的波动。苏醒迅速且恢复质量高，可预见性强。
2 TCI的影响因素
2.1机械因素
由于临床应用的大多容积较小，输注泵必须满足计算运算的输注精度，目前使用的输注泵的误差在5%--10%之间，由于计算机需要是以秒为单位的瞬时输注速率，现有的输注泵由于机械惯性的原因，瞬时流量误差常随时间出现积累。Connor[4]等测试了Abbott4p，IVA560等输注泵在计算机控制下的精度，结果每5s改变一次泵速，误差在5%以内，不大于产品标称输注速度的误差。随着计算机运算速度的不断提高，模拟计算的间隔已由原来的1次/15s提高到了2次/s，软件造成的误差已非常小。
2.2药代动力学模型参数
TCI系统内嵌药代动力学参数是影响TCI系统性能的重要因素。由于药代动力学多来自于群体，与个体之间存在着差异，故可导致预期血药浓度和实际血药浓度出现一定的差别。此外群体药物动力学的估算方法也会影响到TCI系统性能。药代动力学变异存在于药代动力学分析的全过程及个体间，包括种族差异。Mertens[5]等研究了五种瑞芬太尼的群体药物动力学参数TCI系统的准确性，结果五种参数所得出的各评价指标均不相同，组间具有统计学差异。另外Irwin[6]等评价了Mash参数在36例的中国人TCI时的准确性，结果偏离性为-47%，精确度为48%，均超出了临床可接受范围。但最近也有报道显示，Mash参数能很好的应用于中国人TCI给药，偏离性为14.9%，精确度为23.3%均符合临床需要[7]。
2.3药物相互作用
由于药物动力学和药效学的相互作用，复合应用不同静脉TCI系统的性能也会不同。其可能原因为药物之间相互影响在体内的分布和清除。Mertens等[8]报道，阿芬太尼复合1.5mg/L异丙酚TCI给药时，异丙酚减少了阿芬太尼清除率15%，快速分布清除率68%，缓慢分布清除率51%，落后时间62%。认为异丙酚改变了阿芬太尼的药代动力学，，由异丙酚引起的血流动力学改变对阿芬太尼的药代动力学有重要影响。Hoymork等[9]发现复合异丙酚和瑞芬太尼TCI给药时，TCI的性能变化较大。预测误差（PE）：瑞芬太尼22%，异丙酚49%。另外Coetzzee等[10]研究了TCI异丙酚联合应用苏芬太尼时“Diprifusor”系统的偏离性为7%，而Swinboe等[11]联合应用阿芬太尼时“Diprifusor”系统的偏离性为16.2%。
2.4其他因素
年龄对TCI的系统有重要影响，不同年龄有着不同的药代动力学模型。目前专供儿童使用的异丙酚TCI系统已应用于临床，内嵌Paedfusor药动学参数。Absalom等[12]评价了该系统在心脏手术麻醉时的准确性，结果该系统的准确度和偏离性在“noflow”期较差，这和成人“Diprifusor”系统相反。患者的体重对TCI系统的性能影响并不明显，Slepchewko等[13]研究了肥胖病人舒芬太尼TCI系统的准确性，内嵌药代动力学参数为Gepes参数能很好的应用于肥胖病人，和正常体重病人相比无统计学意义。手术时间的长短对TCI系统的影响较小。Pandin等[14]靶控输注异丙酚（内嵌marsh药代动力学参数）和舒芬太尼（内嵌Gepes药代动力学参数）应用于长时间手术（6h～7h），结果两种参数的准确度和偏离性均在临床可接受范围内。Sabate Tenas等[15]研究了“Diprifusor”TCI系统在慢性肾功能不全病人中的性能，结果显示偏离性在10%～20%之间，和肾功能正常者相似。
3 TCI在临床的应用现状
3.1 TCI在镇静中的应用
咪达唑仑有消除半衰期短、顺行性遗忘等优点。赵艳等[16]将咪达唑仑TCI系统用于椎管内麻醉下手术病人术中镇静，并对该系统临床效能进行评价。该研究中选用了Avram和Buhrer的药代模型及参数，研究结果提示该系统的执行误差中位数（MDPE）为7.9%～11.0%，执行误差绝对值中位数（MDAPE）为20%。该系统所预计的咪达唑仑血药浓度与实测血药浓度的偏差在临床可接受范围内。但该系统摆动度较大（Wobble 16%～22.3%），大于Gray所述12.9%。证明该研究应用的咪达唑仑TCI系统可安全有效地用于椎管内麻醉时病人的镇静。由此可见药代参数的优选有利于提高TCI系统效能。人们也在尝试将各种镇静药物进行TCI，以取得最佳的镇静效果。蒋奕红等[17]将靶控输注依托咪酯用于硬膜外麻醉病人镇静，设定依托咪酯效应室浓度分别为0.3、0.4、0.5、0.6 mg/L，结果显示椎管内麻醉时运用靶控输注依托咪酯，开始效应室浓度设为0.6 mg/L为宜，术中根据病人情况及时调整效应室靶控浓度在0.4 mg/L左右，以获得满意的镇静状态与清醒时间。
不同镇静药物的TCI，同样可以扩大TCI技术在临床上的使用。Rodrigo等[18]将TCI技术和病人自控镇静技术结合起来应用于局麻下行小型牙科手术。异丙酚平均血药浓度2μg/mL得到最佳镇静效果。这种病人自控镇静并不能够保证对所有病人提供镇静，故麻醉医生仍须仔细观察以确保病人安全。嵇富海等[19]采用闭袢靶控输注异丙酚或咪唑安定用于ICU病人镇静。该实验采用BIS作为反馈控制信号，设定镇静深度稳定于Ramsay评分3分以下时的BIS值作为反馈值，通过闭环TCI系统自动输注异丙酚、咪唑安定。相关分析结果表明Ramsay与BIS呈正相关，Ramsay、BIS与异丙酚靶控血浆浓度和效应室浓度呈负相关。McMurray等[20]用DiprifusorTM TCI系统在ICU病人中靶控输注异丙酚镇静，被选对象包括心脏术后、脑损伤和普通ICU病人，用改良后的Ramsay镇静评分调整异丙酚靶控浓度，以取得理想的镇静深度。靶控输注异丙酚的同时，辅以局部注射吗啡或芬太尼、阿芬太尼。结果显示，达理想镇静水平时，异丙酚时间加权平均值中位数目标设定分别为：心脏术后病人1.34μg/mL，脑外伤病人0.98μg/mL，普通ICU病人0.42μg/mL，平均获得理想镇静水平的时间为9.9 min。
3.2 TCI在镇痛中的应用
静脉镇痛或自控静脉镇痛已在临床上广泛应用，但使用TCI镇痛较少。Bastin等[21]将TCI应用于心脏手术后镇痛，该项实验将用异丙酚和舒芬太尼靶控麻醉实施心脏手术后的病人随机分成两组，一组为按需单次静脉给吗啡（Bolus组），一组为靶控输注舒芬太尼（0.08～0.1 ng/mL）（TCI组）。设计3组刺激因素，即拔管、侧身、理疗。在这些刺激过程中和前用VNS（verbal numerical score）方法对疼痛进行评价。结果显示在休息时，两组患者VNS评分值均低，说明两种方法在休息时均可使患者获得足够的镇痛。但是，在有刺激因素存在时TCI组VNS评分数值明显低于Bolus组。TCI组10位患者中有9位患者VNS评分在5分以下，而Bolus组10位患者中只有4位患者VNS评分在5分以下。综合评定TCI方法优于按需单次静脉给药法。Cortinez等[22]将靶控输注瑞芬太尼和靶控输注芬太尼应用于体外碎石患者的镇痛，并将两者进行对比研究。结果显示两者EC50相似，瑞芬太尼EC50为2.8 ng/mL，芬太尼EC50为2.9 ng/mL，但芬太尼组呼吸抑制、镇静作用和术后恶心与呕吐发生率大于瑞芬太尼组，这可能与瑞芬太尼药效学和药动学特性有关，其作用特点是起效迅速、消失极快，与用药量及时间无关。有学者按照血浆药物浓度靶控输注氯胺酮联合异丙酚应用于择期手术病人的麻醉[23]。临床上使用的镇痛药有很多，人们在尝试将各种药物进行TCI，以求最佳的镇痛方案。各种镇痛药物的血药浓度、药物代谢动力学不同，药物动力学模型也不同。有准确的适合不同人群的各种镇痛药的药物动力学模型，会使TCI技术更广泛地应用于临床镇痛。
3.3 TCI在全身麻醉中的应用
单次给药麻醉不平稳；麻醉深度的判断需丰富的经验，麻醉掌握不当可能发生手术中病人知晓。目前临床上常用的镇静药有丙泊酚。丙泊酚具有效能强、起效快、苏醒快的特点，但对循环抑制影响明显。传统手控给药方式，血药浓度不易控制，药物时量相关半衰期随用药和时间不断变化，用药时机和合适用药量很难掌握，血压波动大；恒速静脉滴注给药短时间内血药浓度不能达到稳态，效应部位浓度上升更慢，药物起效慢，持续恒速滴注在后期血药浓度仍不断上升。单次诱导与恒速滴注相结合的方法虽然解决了诱导慢的问题，但血药浓度、效应部位浓度不稳定的缺点仍未解决。利用54L系统输注丙泊酚，可根据患者的生命体征迅速改变血浆浓度及效应部位浓度，达到既有适度的麻醉，又有平稳生命体征的效果[24]。在临床工作中大多数麻醉医生认为只有作用时间短的药物如异丙酚，瑞芬太尼，阿曲库铵等才适合TCI。其实，长效的阿片类药也是可以靶控输注的。Hughes MA[25]等人在1992年提出了“输注时间相关的血药半降时间”。其定义是，按一定输注方案给药维持恒定血药浓度一定时间，停止输注后，中央室血药浓度降低50%所需的时间。在半衰期中加入输注影响因素是十分重要的。对大多数药物来说，“半降时间”不是“半衰期”（在一室模型是同一的）。半降时间不是一个常数，输注时间从几分钟到几小时的变化，其“半降时间”会有显著的增加。在临床应用上，如果病人麻醉的血药浓度维持在不大于“苏醒”浓度的两倍，则“半降时间”可作为血药降至苏醒浓度所需时间的上限，即在该血药浓度下，病人最迟在“半降时间”的时间内就可苏醒。所以输注速率最好控制在使其产生的血药浓度不超过“苏醒”浓度的两倍，恢复是血药降低不到50%就能使病人清醒，这样就能用“半降时间”大致估计恢复时间。“半降时间”对药物分布问题及相伴随的消除问题提供了一种定量的描述，这种概念对临床麻醉会产生惊人的影响。如一个消除半衰期长（数小时）的药物可能会有一个非常短（数分钟）的“半降时间”。同样，两种药物的传统药代指标可能非常不同。而“半降时间”却可以基本相似[26]。所以，长效的阿片类镇痛药也可以用来靶控输注，而不会因为他的消除半衰期长会影响苏醒。
4 TCI的限制
靶控输注麻醉操作简单，麻醉诱导和恢复平稳、迅速，通过调节效应室（血药）浓度使麻醉深度易于调控。然而，随着广泛地应用和深入的研究，TCI也有一定限制或缺点。
4.1关于双重负荷量
TCI能迅速完成麻醉诱导，并自然过渡到麻醉维持，然而，在下列情况下，它的应用也有一定的局限性。采用静推诱导后，不易直接采用TCI。当TCI的靶控浓度设定后，机器要使药物浓度达到靶控浓度，将以最快速度输注负荷量。这样病人就接受了双重诱导量，而且TCI显示的药物浓度不包括推注给药产生的药物浓度，因此不是实际药物浓度参数。不单是丙泊酚，其他药物也会出现这个问题。氯胺酮也成功地用于靶控输注麻醉，然而，氯胺酮主要用于小儿麻醉，并且，通常先采用肌注给药，待入睡后建立静脉通道，然后实施TCI。同样，TCI机器显示的药物动力学参数不包括肌注剂量产生的参数。
4.2关于TCI的准确性
TCI是一种计算机模拟技术，它获得的结果是估计值或理论值，与实际血药浓度有一定差距。通常用百分比预测误差（PE）[PE=（实测浓度-预测浓度）/预测浓度×100]反映偏差，以绝对值PE（absPE）反映非准确性[27，28]。以丙泊酚为例，丙泊酚药动学模型有Marsh法、Dy2ck法、Tackley法和Schuttler法等。Coetzee比较了前三个模型预测血药浓度与实测浓度的差异[1]，结果显示，在最初20min内，Dyck模型低估了血药浓度（预测值实测值）。Dyck模型的PE为43%，Marsh和Tackley模型的PE分别为-1%和-3%。它们的absPE分别为47%、29%和24%。Coetzee认为，Marsh模型的结果能够接受。目前，大多数用于丙泊酚输注的TCI机器采用Marsh模型。张马忠[28]在小批量国人中研究了丙泊酚靶控输注的准确性，结果显示，Dipifusor2TCI低估了血药浓度。中年人的PE为6519%、老年人的PE为6318%、中年人的absPE为7716%、老年人的absPE为6916%。Schuttler指出[29]，当血药浓度小于8μg/ml时，预测结果与实测结果拟合好，大于8μg/ml时，两者拟合差，预测结果低估了血药浓度。还有一些资料表明[27，29]，丙泊酚的血药动力学参数呈非线性，总体清除率随浓度增加而降低，据认为是由于高浓度或长时间输入使肝血流量降低所致[29]。
4.3关于个体化给药
TCI采用的是通用药动学模型，尽管所有模型产生于较大的样本，但仍不能精确预测所有个体，缺乏个体化。因此，在实施TCI时必须针对性用药。不仅在药代学，而且在药效学上存在个体差异，TCI缺乏个体化。目前使用的药动学模型都引用了体重变量。Schnider等[30～31]研究结果显示，即使是相同体重，胖人和瘦人丙泊酚的药动学结果也不一样，Schuttler报告[29]维持丙泊酚血药浓度1μg/ml，2 h胖人用量为1.9 mg/kg/h，而瘦人为2.3 mg/kg/h。老年人由于脏器功能退化，并且通常合并慢性疾病，对的耐受性降低，诱导和维持剂量明显少于年轻人。Schuttle[29]报道，60岁以上老人丙泊酚的清除率和中央室分布容积随年龄呈线性降低，其他作者[31～33]也有类似结果，因此用药剂量明显减少。Marsh模型中没有引用年龄的变量，Dyck和Schuttler模型引用了这个变量，芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼的药动学模型也引用了年龄的变量。Schuttler[34]认为，引用年龄变量可改善TCI的准确性。
总之，TCI是一门新兴的技术，可能会成为未来静脉麻醉的必然技术，也是未来静脉麻的趋势，但也存在着一些限制和不足，应不断改进和研究。
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