马兜铃酸肾病22例临床分析

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内蒙古海拉尔铁路医院，内蒙古海拉尔021000

【摘要】含有马兜铃酸的中草药引起肾损害多为不可逆，分析2003年至2007年收治的22例马兜铃酸肾病患者发病原因、临床表现、实验室检查和部分病例肾脏病理检查结果。结果发现本病临床症状轻微,起病缓慢，病理间质纤维化及肾小管萎缩,炎症细胞浸润不明显。肾小球病变轻微,说明慢性马兜铃酸肾病是以肾小管间质损伤为主。

【关键词】马兜铃酸肾病中药副作用

【中图分类号】R949.742【文献标示码】B【文章编号】1007-8517(2008)12（B）-0011-02

1964年,由我国吴松寒首次报告了2例患者因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭(ARF),此后又陆续有相关的个例报道,但未引起相应重视。1993年,比利时等国家也先后报道了不少类似病例[1～3]。由于这些病例均与中草药有关,国外将此类肾疾病称为“中草药肾病(Chinese herb nephropathy,CHN)”,引起轩然大波。之后国内外等研究证实了马兜铃酸为该种类型肾损害的主要成分[4],“马兜铃酸肾病(AAN)”的命名也越来越被国内外学者所接受[5～7]。马兜铃酸中药及其制剂引起的肾脏损害,根据临床及病理表现主要分为急性AAN、慢性AAN和肾小管功能障碍型AAN三种类型。本病起病隐匿,进展较快,目前对其发生机制尚不十分清楚,治疗无成熟手段[8]。随着人们对中草药肾损害的警惕性加强,AAN的检出率也明显升高。为探讨AAN的发生与服用含马兜铃酸中药的关系,我们对近4年收治的22例AAN患者进行分析,现报告如下。

1对象与方法

1.1一般资料从2003年至2007年收治的AAN22例,其中男性13例,女性9例,年龄39~76岁,平均(52.3±15.2)岁,其中行肾活检病理证实者4例。

1.2病例选择病例纳入标准①有明确的长时间服用含马兜铃酸中药史(包括煎剂或成药);②有夜尿增多，以及其他原因不能解释的肾功能损害,或肾穿刺证实为寡细胞性间质纤维化;③可伴有尿常规异常,如低比重尿、糖尿、无菌性白细胞尿;④排除因肾小球疾病与肾外系统疾病、感染及其他肾毒性药物等所导致的慢性肾功能衰竭。

1.3临床观察详细了解和记录患者的基础疾病,马兜铃酸中药使用的种类、剂量,服药疗程和发病时间(服药至首发症状的时间),AAN首发症状、肾功能情况、肾脏B超,有无肿瘤、肝脏、心脏或血液系统损害等。

1.4化验与特殊检查

4.1化验与特殊检查24h尿蛋白定量,尿常规,尿渗透压,尿NAG酶;血液检查:血常规,血肌酐,尿素氮,尿酸。心电图,超声心动图,肾脏B超

4.2肾脏组织病理检查4例病人进行肾活检

1.5分析方法对患者的临床发病原因、临床表现和辅助检查结果进行分析,总结其共性和特点。

2 结果

2.1发病原因所有22例患者均有长期服用含马兜铃酸的中草药或中成药史。患者所服药物种类:12例服用龙胆泻肝丸服药时间0.5～10年,其中因口苦、口干而行“泻肝火”治疗者5例,减肥和治疗脂肪肝者2例,治疗胆囊炎者5例,。服用排石冲剂者2例,服药时间3~5年,均用于治疗肾结石。服用含关木通的中草药汤剂者3例,关木通剂量15~18g，连续服药时间2~6个月,用于治疗慢性尿路感染、乙型肝炎。5例为间断服用冠心苏合丸1~3年余。患者均否认有慢性肾病史,但在服用马兜铃酸中药之前肾功能情况不明。

2.2临床表现AAN临床表现多样,首先出现夜尿增多,而后逐渐出现各种症状,如:疲乏无力、纳差、恶心、呕吐、严重贫血、高血压、浮肿,个别患者还有肝功能异常、血小板减少、听力障碍等。就诊时慢性肾功能衰竭者18例,终末期肾功能衰竭(CKD5期)者4例,并发高血压13例,所有患者均存在不同程度贫血。

2.3实验室检查

2.3.1尿液检查尿比重1.005～1.015,禁水12h尿渗透压286～453Mosm/kg,均明显降低;尿糖发生率76.2%;尿蛋白+～,24h尿蛋白定量485.36～1073.24mg/24h,尿蛋白电泳均提示为肾小管性蛋白尿;尿NAG酶增高(26.6～44.8mg/L)。

2.3.2生化检查患者肾功能不同程度异常,血肌酐水平均明显增高(143.2～620.8μmol/L),BUN8.3～36.3mol/L,尿酸246～505mmol/L;血红蛋白水平均明显下降,Hb63～106g/L,HCT21.7%～30.3%,贫血发生较早,且症状更加明显、突出,往往与肾功能损害的程度不平行。

2.3.3B超检查双肾均明显缩小(长径

2.4肾脏病理检查共有4例患者行肾脏病理活检,光镜均显示肾间质呈多灶或大片状寡细胞性纤维化,肾小管萎缩或消失,肾小球呈缺血性基底膜皱缩;免疫病理检查:无免疫复合物沉积,部分可见少量补体C3在系膜区、肾小管基底膜和间质毛细血管壁沉积。电镜见肾间质大量胶原纤维束,部分毛细血管壁塌陷。肾纤维化程度与肌酐水平有一定相关性,临床肾功能损害严重者,病理表现也较严重,而炎细胞浸润少见。

2.5结论分析上述患者的临床表现及辅助检查结果,总结其共性表现是:①有超规范使用含马兜铃酸中草药史(包括剂量过大、服法不当、炮制不当);②临床表现为肾小管功能的减退,伴逐渐进展的肾功能减退而很难以其它原因解释;③肾活检提示间质纤维化及肾小管萎缩,炎症细胞浸润不明显。肾小球病变轻微,说明慢性马兜铃酸肾病是以肾小管间质损伤为主的慢性肾功能衰竭。

3讨论

马兜铃属植物广泛分布在热带和亚热带地区，全世界有200多种。我国有40余种，其中有些是多年来临床常用的中草药，如马兜铃、关木通、青木香、广防己、寻骨风、天仙藤、朱砂莲、汉中防己、马桑果、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罂粟壳、川乌、草乌、天麻、腊梅根、白花丹、胖大海等[10]，马兜铃酸引起肾损伤近年来已为多项研究所证实。国内有报道认为[9],急性马兜铃酸肾病主要是服用大剂量关木通煎剂引起，而慢性马兜铃酸肾病及肾小管酸中毒功能障碍型马兜铃酸的发生则与长期服用含马兜铃酸的中成药有关,但其发病机制至今尚不清楚。研究结果显示,马兜铃酸具有慢性肾毒性,动物实验证实长期给予大鼠马兜铃酸(5.0mg.kg-1.d-1,×24W)可出现肾小管萎缩、间质面积增加和多灶性纤维化。马兜铃酸可直接损害肾小管上皮细胞,引起细胞坏死或凋亡,刺激肾间质成纤维细胞增生或活化。同时,由于目前对于马兜铃酸肾病的诊断并无特异性指标,临床主要是根据有长期服用含马兜铃酸中药或中成药史、实验室检查有肾功能异常并排除其他肾脏疾病因素而加以诊断,所以可能会有一定的漏诊或误诊。应加强对本病的认识。中药在我国用于治疗疾病已有2000多年的历史,在许多疑难病证的治疗中取得了良好的效果,又因长期以来对中药的药理研究尤其是毒理研究相对于西药要明显滞后,于是在患者和一些中医药从业人员中形成“中药安全,没有副作用”的误区。通过对马兜铃属植物引起肾脏损害的研究,将使人们对中药的不良反应有更新的认识目前对马兜铃酸引起肾损害的研究还刚刚开始,有很多工作需要开展。对中药的使用既要防患于未然,消除中药没有毒性反应的世俗观念,又不能因噎废食,片面夸大中药的毒性反应而忽视其疗效好、副作用少的优点。总之,我们应该规范使用中药及其制剂，以避免AAN类疾病的发生。

参考文献

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[3]Nortier J.Renal intersitial fibrosis and urotelial carcinomasafter ingestion of a Chinese herb (Aristolochia fangchi)[J].Nephrologie,2002,23(1)：37-38.

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[5]Nortier JL,Schmeiser HH,Muniz Martinez MC,et al.Invasiveurothelial carcinoma after exposure to Chinese herbal medicinecontaining aristolochic acid may occur without severe renalfailure[J].Nephrol Dail Transplant,2003,18(2)：426-428.

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