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HER-2过表达乳腺癌治疗研究进展

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(上海中医药大学附属龙华医院乳腺科,上海 200032)

摘 要:her-2基因成为近年来乳腺癌研究热点,它是一种与乳腺癌相关的癌基因,与乳腺癌的发生、发展及转移有密切关系,HER-2目前被认为是新的判断乳腺癌预后的独立指标。在治疗方面,Herceptin 作为一种以癌基因为靶的治疗方式, 使HER-2 阳性的乳腺癌转移患者受益匪浅,近年来,中医中药凭借其特有优势在HER-2过表达乳腺癌治疗中发挥作用。

关键词:乳腺癌;HER-2;Herceptin;中医药

中图分类号:R737.9文献标识码:A文章编号:1673-7717(2011)03-0560-03

The Progressive Study of HER-2 Overexpression in Breast Cancer

HU Sheng-fang,CEHN hong-feng,advisor:LU De-Ming

(Department of Breast Diseases,Longhua Hospital,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China)

Abstract:HER-2 gene in breast cancer research in recent years become a hot spot, it is a cancer-related genes and breast cancer, and breast cancer development and metastasis are closely related, HER-2 is now considered the new Primary Breast Cancer independent indicators. In the treatment, Herceptin as a target gene in cancer treatment, so that HER-2 positive breast cancer patients benefited in recent years, Chinese medicine, with its unique advantages in the HER-2 overexpressing breast cancer treatment play a role.

Key words:Breast Cancer;HER-2;Herceptin;Traditional Chinese Medicine

收稿日期:2010-10-12

基金项目:上海市科技创新团队课题项目(1038);第四批全国老中医药专家学术经验继承项目(30908)

作者简介:胡升芳(1973-),女,浙江东阳人,主治医师,研究方向:中医药治疗乳腺病。

全世界每年约5万妇女死于乳腺癌[1]。近年来我国城市乳腺癌的发病率和死亡率有明显上升趋势。文献报道约20%-25%的乳腺癌患者呈表皮生长因子受体-2(HER-2) 过表达或基因扩增,其生物学行为恶性度高,预后不良[2]。随着分子生物学的迅速发展,对原癌基因HER的研究及其相关治疗已越来越受到重视。研究发现 HER-2基因过度表达的乳腺癌恶性程度高,复发和转移发生早,预后差,对某些化疗药物有抵抗,并与患者的无病生存和总生存期有关[3]。HER-2基因作为一个独立预后指标 ,对于乳腺癌的预后评价及指导治疗有极其重要的价值。HER-2过表达型乳腺癌有其特殊的生物学特性,在乳腺癌的四个分子亚型中HER-2过表达型乳腺癌肿瘤细胞侵袭力强,容易发生转移,恶性度高[4-5]。

对于HER-2过度表达,虽然这种现象发生在大约30%的人口,这可能高估,高估的原因可能由于在最初临床试验中纳入了大量的高风险疾病的患者或患者转移。在确定HER-2的问题上导致进一步的表达差异,HER-2基因扩增第一通过观察Southern杂交,它后来确定,扩增与表达相关基因和蛋白[6]。美国临床肿瘤学会发表了一份共识声明有关使用和测试HER-2的适用性[7]。总结1802篇MEDLINE摘要,描述标准化组织处理的要求,内部验证程序和认证标准,还包括在协商一致的声明,提供过度表达HER-2基因疾病的基本指导方针。Ross等[8]对已完成的包括15248例病人的47组试验进行了回顾,结果显示,HER-2水平可以是判断乳腺癌预后的独立指标,尤以大样本试验组和有淋巴结转移者的关系和独立性更加明显。在无淋巴结转移组中,大部分研究者认为HER-2基因的扩增或过表达与无瘤生存率及总生存率关系不大。在有淋巴结转移组中,则认为HER-2基因的扩增是主要的预后指标,无论在单因素或多因素分析时均与预后有关。Brower等[9]首次报道了在乳腺导管原位癌(DCIS)中HER-2蛋白的过表达与癌细胞低分化、粉刺癌等预后差的指标显著相关。认为HER-2蛋白的过表达可以预测DCIS的发展方向。HER-2表达水平与肿瘤大小、病理类型、细胞分级及淋巴结转移情况无关,其过表达比率在各型乳腺癌中基本保持一致[10] 。

2006年美国临床肿瘤学协会(ASCO)及美国病理医师学院(CAP)联合了HER-2实验室检测新指南。杨壹羚等[11]通过建立ASCO/CAP推荐新指南HER-2实验室检测技术;规范标本处理、操作、检测、判读及检测排除标准;提高HER-2检测准确性、重复性以及改善对曲妥珠治疗反应的预测能力。方法按照ASCO/CAP推荐的标准化操作,采用Path-Vysion HER-2检测试剂盒及HercepTestTM试剂盒,用FISH(Fluorescence in Situ Hybridization,FISH)技术和免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)技术分别检测天津市肿瘤医院及19家外院30例会诊蜡块资料,共计100例浸润性乳腺癌石蜡包埋标本中HER-2基因的扩增及蛋白表达情况。根据新指南评价HER-2状态,并比较两种方法的结果。结果,ASCO/CAP新指南的HER-2状态诊断标准的变化:高了IHC和原位杂交结果的阳性阈值。引进“临界值”这一术语。HER-2表达的16例标本中,15例HER-2基因扩增,1例为17号染色体多体、判断为临界值。复发或转移性乳腺癌的HER-2检测。采用FISH判定和比较10例原发性乳腺癌以及相应的癌转移性淋巴结或复发癌的HER-2状态。发现总的一致性达到90%。结论通过对100例浸润性乳腺癌标本HER-2状态的验证实验,建立ASCO/CAP推荐新指南HER-2检测技术流程。本文对HER-2过表达乳腺癌治疗情况综述如下。

1 单克隆抗体药物免疫疗法治疗

随着分子生物学、基因工程技术及免疫学的飞速发展,对乳腺癌发生、发展过程中分子机制及基因改变的深人认识,尤其是HER家族生物学行为的研究,为其生物学靶向治疗奠定了基础。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单克隆抗体药物。单抗药物可用于治疗肿瘤已获得重要进展。尤其在乳腺癌临床应用领域,单克隆抗体药物正日益发挥着极其重要的作用。

罗氏制药公司经过近10年的研究, 利用生物工程技术将MAb4D5的决定区域插入人体免疫球蛋白IgG1,从而制成“trastuzumab”,其商品名为“Herceptin”。新药Hercept in于1998 年9 月在美国获准上市。Hercept in 是一种人化的单克隆抗体类药物,对于人表皮生长因子受体-2 (HER-2) 阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效, 是第一个以癌基因为靶的HER-2阳性乳腺癌转移患者的治疗药物。Herceptin是第一个基因靶向治疗乳腺癌的药物,通过与HER-2受体结合发生内吞作用进入肿瘤细胞核内,阻断了HER-2 再循环到胞膜的过程, 加速了HER-2蛋白的旁路降解,从而抑制HER-2对肿瘤细胞向恶性表型的转导[12] 。同时Herceptin又能作用于人体免疫细胞,产生抗体依赖性细胞毒(ADCC)效应。赵龙妹等[13]为观察Herceptin 治疗Her-2 阳性晚期乳腺癌的疗效。用Herceptin 初始剂量为4mg/ kg , 以后2mg/ kg , 每周1 次,3-4 周为1周期。同时分别配合用泰素加异环磷酰胺; 去甲长春花碱或泰索帝,治疗3 例转移性乳腺癌, Herceptin 每周1 次, 28 天为1 周期。2 周期后复查胸CT:双肺转移瘤明显缩小,数目减少,疗效评价PR。继续原方案化疗至5 周期,双肺转移瘤继续缩小。单用Herceptin ,每周一次至今,病情稳定。该病人无明显Herceptin 所致的不良反应治疗1 周期后查体: 左胸壁、后背及上腹部皮肤转移颜色变浅, 已初步显示该方案治疗有效。江泽飞等[14]利用多西他赛、铂盐这两种药物与曲妥珠单抗联合有很高的协同作用。为此,UCLA-ORN和BCIRG分别进行了两个Ⅱ期临床试验以评价多西他赛、曲妥珠单抗与顺铂或卡铂联合对HER-2 过度表达的进展期乳腺癌的作用。UCLA-ORN 试验, 包括多西他赛、卡铂与曲妥珠单抗联合, 作为一线或二线方案治疗外科不能切除的HER-2 基因扩增或者HER-2 蛋白过度表达的ⅢB 期或Ⅳ期MBC。BCIRG 101 试验, 包括多西他赛、顺铂与曲妥珠单抗联合作为一线方案治疗HER-2 基因扩增或者HER-2 蛋白过度表达的进展期乳腺癌或者MBC。所有患者都接受每三周疗程的TCH 方案化疗。方案治疗HER-2 蛋白过度表达的进展期乳腺癌呈现了很高的活性; 更重要的是, 该方案所显示的中位疾病进展时间, 到目前为止在所有HER-2阳性MBC 的Ⅱ期临床试验的报告中是最长的。

Herceptin的不良反应也应该重点关注,大多数的研究显示该药是安全的。首次用药后,常见的不良反应是发热、寒战、等,通常在1-2 h内消失,有14%的患者不良反应较严重 [15]。Herceptin最严重的不良反应是心功能不全,建议在既往化疗中使用过蒽环类抗生素的患者慎用Herceptin,尽量避免蒽环类抗生素和Herceptin联合应用。而Herceptin与紫杉类联合应用则不增加心脏毒性,FDA已经认可并批准Herceptin与紫杉醇联合应用作为转移性乳腺癌HER-2 (+)患者的一线治疗方案,并确认当乳腺癌患者前期治疗失败且HER-2过表达时,Herceptin可以作为单剂治疗药品应用[16]。Herceptin 作为一种以癌基因为靶的治疗方式, 使HER-2 阳性的乳腺癌转移患者受益匪浅。Herceptin 可单独应用, 也可以结合化疗, 都能显著提高患者的生存率, 延长缓解期,因此, 无论单用还是联合化疗, 无论作为一线还是二线选择,都是一个治疗乳腺癌转移的重要选择药物。

2 内分泌类药物治疗

内分泌治疗是针对乳腺癌的特异性治疗方法,疗效与化疗相近,且毒性较化疗小。一般认为, HER- 2 过表达患者不仅侵袭性强,恶性程度高, 对大多数化疗药不敏感, 而且HER- 2过表达的病人的激素依赖性大大降低, 甚至阴性, 临床表现为对内分泌治疗耐药。李骏白等[17]采用芳香化酶抑制剂弗隆来治疗绝经后HER-2 过表达的乳腺癌病人15 例, 以探索此类病人的内分泌治疗价值, 目的评价绝经后HER- 2 基因过表达的晚期乳腺癌病人的内分泌治疗效果。收治的15 例乳腺癌病人进行芳香化酶药物治疗分析。结果有效率为26.7%,临床获益率为53.3%。表明HER- 2 基因过表达的病人即便是雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)均阴性或不明也不应放弃内分泌治疗。Ellis[18]等在他们的HER- 2 过表达患者的新辅助内分泌治疗实验中充分证明了这一点,他们的HER-2 过表达,对ER +乳腺癌受体酪氨酸可通过强有力的雌激素剥夺疗法抑制激酶的生长促进作用。

3 中医药治疗

目前西医的主要靶向治疗药物是Herceptin或lapatinib,而这二种药物价格昂贵,国内而言非一般家庭所能承受,而且疗效仅有40%,故大部分患者选择了放弃西医治疗而转求中医中药治疗。

白淑红等[19]探讨乳岩宁血清与阿霉素合用对HER-2 /neu ( + )及突变型p53基因表达的影响,揭示扶正祛邪中药治疗乳腺癌的疗效机理,采用免疫组织化学及原位杂交方法,观察不同剂量组的阿霉素、乳岩宁血清及乳岩宁血清与阿霉素联合应用,对体外HER-2 /neu及p53 ( + )细胞抑制作用。结果显示,乳岩宁血清合用阿霉素组对HER-2及p53有下调作用,能促进细胞凋亡。表明乳岩宁血清合用阿霉素有促进HER-2 /neu ( + )乳腺癌细胞调亡的作用。据英国科学家最新的研究成果显示月见草油将会成 治疗乳腺癌的利器,试验室的实验结果表明,月见草油中的物质不仅能有效抑制乳腺癌的重要基因,还能增加抗癌药物的药效 月见草油中的活性成份还能有效对抗最严重的乳腺癌。月见草油中的活性成份叫做伽玛亚麻油酸,它能有效地抑制造成乳腺癌的 种基因蛋白质的活动,乳腺癌患者中,体内控制癌细胞生长的一种特殊基因蛋白质Her-2/neu出现突变情况时,病人体内的肿瘤就会恶化,伽玛亚麻油酸可以减少这种能够促使癌细胞生长的蛋白质水平,目 有30%的乳腺癌患者都是由这种基因蛋白质引起的。伽玛亚麻油酸还能使乳腺癌治疗药物赫赛汀的药效提高30-40倍,这种药物一般在患者体内的癌细胞出现转移并扩散到体内部位时服用。研究人员表示,伽玛亚麻油酸和抗乳腺癌药物赫赛汀都对促使癌细胞生成的基因产生影响,但是他们的作用却不相同。赫赛汀中和乳腺癌细胞表层的基因蛋白质分子,而伽玛亚林油酸可扰乱生成这种蛋白质的机制,研究人员表示,这 研究结果说明含有伽玛亚麻酸的草药可以调节乳腺癌细胞的生长。此外,在测试中,伽玛亚麻油酸没有对正常细胞造成任何影响。崔斐等[20]比较Herceptin 联合紫杉醇( TAX) 的生物化疗组和表阿霉素( EPI) 联合TAX单纯化疗组治疗Her-2/neu 阳性表达的乳腺癌患者的疗效评估以及前者血清肿瘤标志物的变化及意义。方法选择免疫组化法检查Her-2/neu 为阳性的乳腺癌患者为入选对象, 以32 例接受Herceptin 联合TAX 方案治疗者为研究组, 41例接受EPI 联合TAX 方案治疗者为对照组, 分别观察上述两组病人的疗效、研究组病人Her-2/neu 表达强度与疗效之间的关系及该组患者血清肿瘤标志物的变化。结果Herceptin 联合TAX 治疗乳腺癌的客观有效率(RR%) 、临床受益率(RR+ SD%) 均明显高于EPI联合TAX 组; 生物化疗组中, 免疫组化检测结果为Her-2/neu(+)、Her-2/neu(++)、Her-2/neu(+++)的患者的临床有效率分别为0%、44.4%和63.6%; 单纯化疗组分别为8.3%、36.4%和38.9%; Herceptin 联合TAX 方案化疗后, 血清肿瘤标志物水平与化疗前比较有不同程度降低, CA153、TPS 及CEA 与治疗前相比有显著性差异(P0.05) 。结论表明,对于Her-2/neu 阳性的晚期乳腺癌患者, Herceptin 联合TAX 方案组的疗效明显优于TAX 联合EPI 方案组, 对Her-2/neu(+++)的乳腺癌患者, Herceptin 联合TAX 治疗的有效率高于Her-2/neu(++)的患者。肿瘤标志物CEA、TPS、CA153 在判定疗效上也有一定的临床价值。发挥中医中药治疗HER-2过表达型乳腺癌的强势,以往过HER-2表达型乳腺癌的治疗西医以内分泌治疗、免疫治疗等为主导,而伴随着中西医结合诊治肿瘤的科研发展,使中医中药在HER-2乳腺癌的治疗期间发挥了较大的作用,有其特有的优点。

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