钙泊三醇倍他米松治疗银屑病meta分析

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摘要：

[目的]系统评价钙泊三醇倍他米松复合制剂治疗寻常型银屑病的疗效及安全性。[方法]通过检索国内外2000-2014年发表的关于钙泊三醇倍他米松治疗寻常型银屑病的中英文文献，并对纳入文献使用Review Manager 5.3进行meta分析。[结果]共检索文献48篇，将符合纳入标准的文献6篇（中文3篇，英文3篇）进行分析，结果表明治疗组钙泊三醇倍他米松复合制剂的临床疗效优于对照组单用维生素D衍生物，且安全性更好。

关键词：

钙泊三醇倍他米松；效果；安全性；meta分析

中图分类号：

F27

文献标识码：A

文章编号：16723198（2015）08007804

银屑病为慢性、复发性、炎性皮肤疾病；其特征是在红斑上反复出现多层银白色干燥鳞屑，出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。在银屑病的四种分型中（寻常型、脓疱型、关节病型及红皮病型银屑病），以寻常型银屑病最为常见，约占发病人口的98%以上，目前世界范围内尚无治疗措施可根治银屑病，加之其顽固性和复发性，严重影响了病人的生存质量（Health-related Quality of Life， HRQoL）。

银屑病治疗方案包括外用药治疗、物理疗法、系统疗法、生物制剂、中医中药以及心理疗法。对于寻常型银屑病而言，外用药治疗是最常见的疗法。近些年，临床实践表明，钙泊三醇倍他米松复方制剂，不但可以提高疗效，还可减少长期使用激素类药物所造成的副作用，被临床上越来越多的医生接受、采用，患者的依从性也有所增高。

本研究将对迄今为止钙泊三醇倍他米松复方制剂治疗寻常型银屑病的随机控制试验（Randomized Controlled Trials，RCT）进行系统评价，以评估钙泊三醇倍他米松复方制剂治疗寻常型银屑病的疗效和安全性，为临床用药提供一定指导，为后续相关研究提供相关基础。

1材料来源与研究方法

1.1文献检索

检索CNKI（2000-2014），万方数据医药信息镜像系统（2000-2014），Springer Link数据库，Elsevier数据库，PubMed及clinicaltrials.gov，以“钙泊三醇倍他米松（calcipotriol，Calcipotriene/betamethasone）”或“得肤宝（Daivobex，Dovobex）”与“银屑病（Psoriasis）”为检索词及逻辑关系词。

1.2纳入标准和排除标准

1.2.1纳入标准

（1）随机对照试验（RCT），含有治疗组和对照组。

（2）研究对象：第一，符合寻常型银屑病的诊断标准；第二，门诊或住院患者；第三，性别不限，皮损部位主要包括头部、躯干及四肢；第四，近4周内未接受过其他银屑病治疗方案干预；第五，患者知情同意。

（3）干预措施：治疗组为钙泊三醇倍他米松复方制剂外用；对照组单用维生素D衍生物。

（4）产出与不良反应指标：第一，临床观察指标及疗效判断标准：使用PASI评分。病情严重程度按轻度、中度、中度和极重度分别计1、2、3、4分，PASI改善率=（治疗前总积分-治疗后总积分）治疗前总积分*100%。当PASI改善率≥75%，则为有效，称为PASI 75达成，以PASI 75达成为主要指标。第二，不良反应发生情况。

（5）基线数据：产出数据和基线数据完整，或具有产出数据与基线数据的差值，若没有基线数据则需有基线可比性说明。

1.2.2排除标准

（1）回顾性研究、观察性研究、综述等非RCT类研究。

（2）若出现重复发表的研究，则保留最近年份的。

（3）产出指标不符合要求。

1.3数据提取

根据Cochrane图书馆的系统评价指南，使用Microsoft Excel 2013制作数据提取表，表格主要包括以下几方面内容：作者与发表时间、方法学质量、研究对象、干预措施、PASI指标以及不良反应情况等。

1.4方法学质量评价

通常，研究方法学的质量主要由以下五个维度来评价：研究的“随机”、“盲法”、“失访/退出”、“分配隐藏”和“基线可比性”。其中，可通过牛津评分系统（Jadad）（表1）评价前三项。其余两项则按照简单方法评价，其中，分配隐藏分为四级：方法恰当为A，不清楚为B，方法不恰当为C，未实施为D；基线可比性分三级：A级表示报道并可比性良好，B级表示不清楚，C级表示基线不可比（有显著差异）。鉴于Jadad提供了更加具体化的评分标准，因此本文Meta分析过程中仅考虑Jadad进行分组，而忽略分配隐藏和基线可比性，仅在评价各项研究可能发生的偏倚程度时，考虑分配隐藏和基线可比性。

1.5统计方法

使用Cochrane图书馆提供的Review Manager 5.3进行Meta分析，使用符合方案原则（Per Protocol，PP）原则进行分析（研究中具体说明以意向性原则（Intention To Treat，ITT）分析除外）。

1.5.1效应量和置信度

有效率为二分类变量，使用风险比（OR，Odds Ratio）作为效应量合并分析。以0.05的显著性水平分别检验合并效应量和异质性。总体和各亚组估计值以点估计值表示，置信区间为5%。

1.5.2异质性分析

如果纳入研究的研究对象、干预措施等存在明显的差异，则分析时会出现较为明显的临床异质性。此时，应先进行亚组分析再合并分析。以卡方检验的方法判断亚组内的统计学异质性，具体判断标准见表2。

1.5.3敏感性分析

本研究在评价PASI达标人数与不良反应发生情况时，将可能影响研究结果的因素（如人种、给药频率）均分为亚组并在亚组内合并分析。如果存在亚组内异质性，则以敏感性分析的方法寻找异质源，并评价异质性研究如何影响结果。

1.5.4发表偏倚

发表偏倚的评价来自于Review Manager 5.3软件自动生成的漏斗图。当漏斗图呈现对称的倒置漏斗图形时，则视为无发表偏倚，若图形不对称，则可能由发表偏倚导致，亦可能由研究量较小导致。

2结果

2.1纳入研究情况描述

2.1.1文献检索结果

根据上文所述的检索方法和纳入标准，分别从30篇英文文献、18篇中文文献中选取了3篇中文文献和3篇英文文献纳入研究，6篇文献共报道了6个RCT，共包括患者2242例，其中治疗组1125例，对照组1117例。

2.1.2各项研究的基本特征

（1）年份和实验设计：所纳入的6项随机对照试验均为发表于2000-2014年的随机控制实验。基本情况见表3。

（2）观察对象：6项研究的观察对象均为寻常型银屑病稳定期患者，患病部位均位于躯干或四肢。

（3）干预措施：治疗组外用钙泊三醇倍他米松复合制剂（成分：钙泊三醇50μg/g，倍他米松0.5mg/g），对照组外用维生素D衍生物制剂。所有研究均连续用药四周。

（4）产出与不良反应指标：产出指标为达到PASI 75的患者数量，不良反应指标为不良反应发生例数。

2.2纳入研究的质量评价

所纳入的文献中，马莉、Papp、Douglas以及Guenther提及了随机方法并具体介绍操作流程；黄岚和Melyanawati虽提及该方法但未具体介绍如何操作，Papp及Guenther的研究设计并使用了恰当的盲法，黄岚、马莉及Douglas虽说明采用盲法，但并未具体介绍盲法设置方法，Melyanawati的研究未设置盲法。除Papp外，其余学者均报道了失访或退出的例数和理由；除Guenther的研究外，其余研究均未描述是否实施分配隐藏；所有研究均具有基线可比性。得分情况见表4。

共纳入6个钙泊三醇倍他米松复合制剂治疗寻常型银屑病的RCT，研究间存在较明显的异质性（P=0006，I2=69%）（图1）。所以，按照可能的影响因素（人种、给药频率及文献质量）进行亚组分析。亚组分析表明，异质性存在于白种人亚组（P=0.0005， I2=87%）、每天两次亚组（P=0.0001，I2=93）以及JADAD得分大于3亚组（P=0.002，I2=80%）。并对上述存在异质源的亚组进行敏感性分析，最终找出异质源（Kim A.Papp的研究）。每个亚组分析过程见表5。

2.3.2合并分析

根据上述对异质源的分析，剔除异质源后，对保留的5项研究进行治疗效果Meta分析。研究间无统计学异质性（P=0.58，I2=0），因此采用固定效应模型进行分析，结果显示治疗组与对照组间存在显著差异（OR=2.94，95%CI=[2.40，3.61]），复合制剂组有效率高于对照组，见图2。

2.4钙泊三醇倍他米松复合制剂的安全性meta分析

6项研究均报道了不良反应情况，见表6。研究中未出现严重不良事件，且不良事件都较为轻微，无患者因不良反应退出试验。所有不良事件均为皮肤相关不良反应，如瘙痒、红斑及灼烧等，合并每项研究治疗组和对照组中不同不良事件发生频数，合计总数。研究间统计学异质性较弱（P=0.26，I2=23%），采用固定模型进行meta分析结果表明，两组不良事件发生频数具有显著差异（OR=0.46，95%CI=[0.32，0.67]），复合制剂组的安全性优于对照组，见图3。

2.5发表偏倚

一方面，疗效评价的漏斗图呈等腰三角形，说明存在的发表偏倚较小（见图4）；另一方面，安全性评价的漏斗图未呈等腰三角形，说明存在一定的发表偏倚，但亦有可能为研究数量太小所致。

3讨论

本研究客观评价了复合制剂钙泊三醇倍他米松治疗银屑病的疗效和安全性，为临床用药提供了一定的依据。

3.1疗效和安全性

通过对6项试验的荟萃分析，我们发现钙泊三醇倍他米松软膏疗效确切，且安全性较单用维生素D衍生物好。因此，该复合制剂在治疗寻常型银屑病稳定期患者中，可提高疗效和降低不良反应发生率。

3.2局限性

首先，本文纳入的文献数量太少，为研究结果带来一定的误差；第二，大部分研究均为进行随访观察，造成远期疗效证据缺乏；第三，干预措施的差异带来了研究结果的偏倚。

通过研究，我们得到初步结论：钙泊三醇倍他米松复合制剂治疗银屑病疗效优、安全性好，但进一步结论有待于更多的、更高质量的RCT来证实。

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