全麻药物对学习记忆等认知功能的影响
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[中图分类号]614.1[文献标识码]A[文章编号]1185―1672(2007)―06―0486―03
摘要 目的 全麻药物主要是通过影响中枢不同部位的递质和受体而发挥作用，包括对中枢神经系统兴奋性突触传递的抑制作用和，或抑制性突触传递的兴奋作用，影响神经突触传递，以及调节部分细胞离子通道活性而产生麻醉效应；全麻药物除产生麻醉作用外，还可调节神经突触传递可塑性，从而对学习记忆等认知功能产生影响。目前临床使用的大部分全麻药物都可通过不同的机制，对学习记忆等认知功能产生某种程度的影响，深入研究将会进一步加深人们对全麻药物作用机理的认识，同时对合理解释全麻药物所产生的临床麻醉现象，为手术期间合理选择全麻药物，避免其副作用等都具有重要意义。
关键词 全麻药物；作用机制；学习记忆；术后认知功能障碍
作者单位：王 海．241001 安徽省皖南医学院在读硕士 戴泽平．241001 安徽省皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科
全身(general anaesthetics)简称全麻药，是一类能抑制中枢神经系统(CNS)功能的药物，使CNS受到暂时的抑制，从而使意识、感觉，特别是痛觉消失，肌肉松弛以及控制内脏反射反应，主要用于手术时麻醉。全麻药分为吸入性和静脉，全麻药主要是通过影响中枢不同部位的递质和受体发挥作用。
术后认知功能障碍(postoperation cognitive dysfunction，POCD)是指患者在麻醉及手术后出现的CNS并发症，常见于老年患者，临床表现为精神错乱、焦虑、人格改变和学习记忆受损等，这种认知功能、独立能力及技巧的变化，称为POCD。随手术类型和麻醉持续时间的不同，术后认知功能损害程度不一，尽管近年来在麻醉方法和技术、监护仪器、手术操作等方面有了很大进步，但POCD的发生仍不少见。POCD的发病原因及机制未明，目前一般认为是在患者中枢神经系统退变、老化的基础上，由麻醉、手术等外在因素诱发或加重的神经系统退行性改变，是多种因素综合作用的结果，涉及到中枢神经系统、内分泌和免疫系统等。关于全麻药是否会导致POCD，现尚无定论，随着对全麻药作用机制的深入认识，其对学习记忆等认知功能的影响也日益受到重视。目前临床使用的大部分全麻药均可通过不同的机制，对学习记忆等认知功能产生广泛而多样的作用，深入研究将会进一步加深人们对全麻药作用原理和作用机制的认识，同时对合理解释全麻药所产生的临床麻醉现象，为手术期间合理选择全麻药物，避免其副作用等也都具有重要意义。
1 全麻药物的作用机制
全麻药可产生镇痛、镇静催眠、意识障碍、肌肉松弛、抑制应激反应等。对其作用机制人们提出了多种假说，如“突触学说”、“脂质学说”及“蛋白质学说”等。这些假说可解释一些麻醉现象，但均不能全面、确切地阐明全麻药的作用机制。现认为，全麻药通过对CNS兴奋性突触传递的抑制作用和，或抑制性突触传递的兴奋作用，影响神经突触传递，调节细胞离子通道活性而产生麻醉效应，它们对于细胞内信号传导系统的作用和蛋白表达的影响可能是其影响神经系统功能的主要机制。
1．1激活r―氨基丁酸受体(GABA―R)的作用GABA是分布于哺乳动物脑内的一种主要抑制性神经递质，GABA受体与其内源性配体氨基丁酸相结合，产生抑制性突触后电位(inhibi．tory postsynaptic potential，IPSP)。现已发现，GABA受体分GABAA、GABAB和GABAC3种亚型，GABAA为配体一门控C1-通道，兴奋时C1-内流增加，产生快速抑制性突触后电位(fast IPSP)；GABAB为C1-蛋白偶联受体，兴奋时K+通道电导增加，抑制腺苷酸环化酶(cAMP)和减少Ca2-内流，产生缓慢抑制性突触后电位(slow IPSP)。电生理研究发现，大多数全麻药物，如巴比妥类、苯二氮卓类、吸入等均可直接激活GABAA受体，从而使C1-内流，产生超极化，降低神经细胞兴奋性，抑制神经元放电，产生突触后抑制而发挥麻醉效应，GABAA受体/C1-通道复合物被认为是全麻药的重要靶位。这一效应可被GABAA受体阻断剂，如荷包牡丹碱(bicuculline，BIC)或苦毒素(picmtoxine，FTX)所阻断。GABAA受体存在多种亚单位且在不同脑区的分布不同，这也可能是多种全麻药都以此受体为靶点的基础。GABAA受体功能受磷酸化蛋白激酶C(PKC)、细胞内Ca2-及细胞内外C1-浓度的影响，又可与其他烟碱样乙酰胆碱(nAch)和兴奋性氨基酸如谷氨酸等相互作用，这些部位均与全麻药的作用相关。因此，全麻药对Ca2-及神经递质的影响，都可通过GABAA受体得以反应，一些实验证实，G蛋白、PKC、Ca2-―ATF酶对GABAA受体均有调节作用，它们均与全麻作用机制有关。
1．2作用于谷氨酸受体 谷氨酸是中枢的兴奋性递质，作用于皮质神经元和脊髓运动神经元，可引起突触后膜产生兴奋性突触后电位(excitatory postsynapric potential，EPSP)，并导致神经元放电。其受体有两种类型：代谢型和离子型。前者为G1-蛋白偶联受体，激活后可使细胞内IP3和DG；增高，cAMP降低；后者属于配体门控离子通道，分三种类型，分别为海人藻酸受体(KA―R)、a―氨基―3―羟基―5―甲基―4恶唑丙酸型受体(AMPA―R)和N―甲基―D―天门冬氨酸受体(NMDA―R)。NMDA受体是阳离子通道，对Na+、K+和Ca2+通透，可使神经细胞膜去极化，产生慢EPSP。目前已发现能选择性激动NMDA受体的有NMDA、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、半胱氨酸、鹅羔氨酸、喹啉氨酸等。NMDA受体拮抗剂分为竞争性和非竞争性两类，竞争性拮抗剂主要有CPP、AP5、A7等，非竞争性拮抗剂主要有氯胺酮、苯环利啶、MK―801以及新药美金刚等。有实验表明，部分全麻药如异氟醚等可降低大鼠大脑皮层、海马兴奋性氨基酸(G1-u、Asp)的含量，提高海马和脊髓抑制性氨基酸甘氨酸(G1y)的含量。赵秋华等的研究也发现异氟醚可使大鼠脑皮层G1u含量下降，并呈剂量依赖性，静注NMDA受体拮抗剂AP5后可减少异氟醚的最小肺泡浓度(MAC)及脑皮层G1u含量，增强异氟
醚的麻醉效能。
1．3作用于CNS中乙酰胆碱(Aeh―R)受体主要是M1型，少数部位有M2型受体分布，Ach兴奋M―R，引起神经元兴奋。全麻药通过对中枢胆碱能系统M―R功能的抑制作用而产生麻醉效应，神经元烟碱受体(nAch―R)在CNS的主要功能是在突触前易化其他神经递质的释放。1．4作用于阿片受体既往的许多研究表明，吗啡等镇痛药的镇痛作用是由于其激动阿片受体(主要是μ受体)所致，但诸多全麻药的镇痛作用是否也与阿片受体有关尚不十分清楚。有研究显示异丙酚对内脏痛的镇痛作用机制与阿片受体有关，姚明等给大鼠腹腔注射异丙酚可使结直肠扩张痛阈显著增高，而腹腔预注纳络酮可明显抑制异丙酚对大鼠结直肠扩张的痛阈提高作用。
全麻药的作用尚涉及其他配体门控型离子通道，如肾上腺素能受体、多巴胺受体、5―HT受体、Gly―R以及其他神经递质等。NA可使蓝斑核神经元上的a2受体激活，致K+电导增加形成超极化，而在中枢的大多区域，可激活阿a1或β受体，阻断K+通道，增强传人兴奋的强度。多巴胺受体，都是G一蛋白偶联受体，其中D1、D5称为D1样受体，激活后升高细胞内cAMP水平；而D2、D3、D4称为D2样受体，激活后降低细胞内cAMP水平。5一羟色胺与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有关。
2 全麻药物对学习记忆等认知功能的影响及其机制度
药物蓄积可能是导致术后近期认知功能低下的一个原因。全麻药即使在极低浓度下对人的认知功能仍有影响，Bruce等观察发现，衡量浓度的氧化亚氮(50ppm)和／或氟烷(1ppm)吸入即可造成视觉感受、瞬时记忆、认知、运动反应等能力的下降。亚麻醉浓度的安氟醚、异氟醚和氧化亚氮吸入对认知功能也有类似作用。代谢缓慢的镇静药如苯二氮卓类由于存在蓄积作用可造成术后短暂的认知功能降低。
研究表明全麻药(特别是吸入)对中枢胆碱能系统有抑制作用，中枢胆碱能系统功能降低可能与POCD有关。Feldman等的研究证明，一些术前有一定程度认知功能受损的患者应用阿托品或东莨菪碱后病情恶化，提示POCD与抗胆碱能药物的应用有关。全麻药抑制中枢胆碱能系统的功能，其作用包括抑制乙酰胆碱的释放、抑制突触体对胆碱的摄取和阻断乙酰胆碱受体等，并通过胆碱能系统调节其它神经递质如多巴胺、GABA等的释放。由于中枢胆碱能系统的功能随着年龄的增长而逐渐降低，这可能是老年病人特别是术前已有认知功能降低的病人在应用全麻药后更易于发生POCD的一种原因。
突触可塑性指突触在形态和功能上的改变，主要表现为突触结合和传递的可塑性。突触可塑性是学习记忆的神经基础，神经递质是导致突触可塑性的初始和关键环节。全麻药大多表现为改变突触前和(或)突触后神经细胞内Ca2+浓度，从而进一步产生其它效应，这些受体和神经细胞内Ca2+浓度的变化均不同程度参与了学习记忆功能的获得、形成和维持。作为突触可塑性的两个重要模式：长时程增强(long―term potentiation，LTP)和长时程抑制(long―term depression，LTD)是学习记忆的神经细胞学基础。LTP被认为可直接反映突触水平信息存贮过程，海马神经元突触可塑性与学习记忆功能密切相关，LTP已被作为衡量海马神经元突触可塑性的重要指标。已有研究发现，氯胺酮、咪唑安定、依托咪酯、异丙酚、异氟醚等全麻药均能剂量依赖性地抑制海马脑片LTP或LTD的产生和维持。
位于海马神经元突触后膜的NMDA受体是由NRI及NRz的不同亚单位(NR2、NR2B、NR2C、NR2D)组成的复合物，不同亚单位的组成对NMDA受体的功能影响不同，NR1、NR2B与NMDA受体介导的认知功能有关，早老性痴呆患者海马NR1和NR2B表达降低与认知功能的降低有关。咪唑安定、异丙酚或氯胺酮都可以直接或间接影响中枢的NMDA受体，这可能是其影响认知功能的一个直接原因。激动NMDA受体对学习记忆有促进作用，然而在某些病理状态下，如脑缺血时Glu大量释放，可产生兴奋性毒性作用：兴奋性氨基酸(如Glu)和抑制性氨基酸(如GABA)的比例失衡，Glu／GABA明显增高，过度激动NMDA受体，ca2+内流，激活对Ca2+敏感的各种酶类，产生氧自由基、线粒体损害，随之出现细胞凋亡、组织坏死，造成学习记忆障碍，导致神经元损伤及神经功能损害。
2．1吸入物对学习记忆等认知功能的影响及其机制吸入物作用于中枢神经系统多个部位，产生各种不同的效应，越来越多的实验结果发现吸人对于认知功能的生物学基础一学习记忆会产生复杂和长期的影响。氟烷可产生逆行性遗忘作用；异氟醚单独使用或与咪唑安定、氧化亚氮联合使用会促进新生大鼠部分区域神经细胞凋亡，影响其成年后的学习记忆和认知功能；地氟醚吸入麻醉能够改变大鼠脑组织细胞内部分蛋白表达，其中一些蛋白参与了囊泡转运和代谢功能，这种变化在麻醉后72小时仍然存在，这为吸入影响神经中枢功能提供了重要的分子证据。长期暴露于N2O会促进成年大鼠扣带回脑区神经细胞死亡，这种作用与其抑制NMDA受体功能有关。Culley等发现Fisher344大鼠吸入1.2％异氟醚和70％N2O2h，可长期损害青年和老年大鼠的空间记忆能力。蒯建科等的研究认为，异氟醚可降低新生大鼠认知功能，与上调海马NMDAR及GLASr表达而产生的兴奋性毒性有关。
2．2静脉物对学习记忆等从知功能的影响及其机制咪唑安定具有GABAA受体的激活功能，能抑制大鼠离体海马脑片的LTP，可产生顺行性遗忘，临床剂量较大时，具有逆行性遗忘作用。Jevtovic等认为咪唑安定与异氟醚联合使用会造成新生大鼠大脑部分区域神经细胞凋亡，从而影响成年后的学习认知功能。硫喷妥钠、依托咪酯和戊巴比妥都可直接激活GABAA受体诱发C卜内流，且随受体亚型不同而异。O’Corman等在被动回避实验中发现低剂量异丙酚使大鼠产生顺行性遗忘，剂量增加时则产生逆行性遗忘作用，并认为这种对记忆形成的影响可能与异丙酚对基因转录的调制作用有关。氯胺酮是MDA受体的非竞争性抑制剂，同时也能显著抑制nAch受体功能，这两种受体对LTP的产生、维持和学习记忆功能至关重要，氯胺酮能够促使大鼠部分区域神经细胞凋亡，亚麻醉浓度时即可影响灵长类动物―恒河猴的认知功能。刘毓和等的研究表明，氯胺酮对老年大鼠认知功能有短暂的抑制作用。随着氯胺酮因娱乐用途而产生的滥用现象，其对学习记忆和认知功能的影响已引起医学界和社会的高度关注。
3 展望
研究全麻药对学习记忆等认知功能的影响不仅可以了解全麻药的作用机制，而且对于解释术中记忆残留和POCD的发生原因，以及婴幼儿和老年痴呆患者手术时物的选择等方面都具有重要的意义。对可能导致POCD的原因、病理生理和分子机制的研究是当今热点之一，Zhongcong Xie等研究认为，一些手术期间的因素如缺氧、低碳酸血症和物等可能与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)有关并且可能通过引起AD神经病理性损害的分子机制而产生POCD，对于麻醉和手术是否可引起AD痴呆，尚需更多的研究加以证实。
老年痴呆的发病率随着人口老龄化的程度而逐日增加，接受麻醉手术的老年痴呆患者也相应增多，临床上急需了解及麻醉方法是否会加速痴呆的发展以及痴呆患者麻醉方法的选择。有关这方面的研究还需从细胞内信号转导和蛋白质、基因转录和表达的变化等方面做进一步深入探讨；在分子机制方面需进一步研究roach-受体，nAch-受体、GABAA受体、NM-DA受体和细胞内PKC蛋白活性的变化等的病理生理机制；各种麻醉方法对产生POCD的异同还需在更大范围内展开更加详细的调查。随着对全麻机制的深入探索和认知科学理论的全面发展，全麻药对学习记忆等认知功能影响及其效应和机制也将更加清晰，并将会指导临床更加科学合理地使用全麻药物。