血管内皮生长因子与肿瘤血管生成
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【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-075-2
前言
早在几个世纪前,就有学者提出肿瘤可能是一个与脉管系统有密切关系的疾病。1787年,Johon Hunter就用血管生成一词描述血管新生过程[1]。1863年,Virchow注意到恶性肿瘤组织中血管绝对数急剧增多[2]。20世纪初,Goldman就观察到血管围绕肿瘤生成现象[3]。1939年,Ide等发现肿瘤细胞分泌促血管新生因子[4]。1945年,Algire等观察到肿瘤血管与正常血管的差异[5]。1968年,Greenblatt和Shubik提出了肿瘤可产生弥漫性血管生成物质的假设[3]。然而,直到1971年Folkman提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的观点之后[6],血管生成研究才真正启动并逐渐成为一个引人关注的研究热点。
1肿瘤血管生成
肿瘤血管生成是指肿瘤细胞诱导的微血管生长及肿瘤中血液循环建立的过程。是一个动态的连续过程,但可分为肿瘤组织释放血管生成因子、血管内皮细胞(EC)在生成因子作用下出现形态学改变、EC和肿瘤细胞释放蛋白酶降解毛细血管基底膜和周围细胞外基质、EC从毛细血管后微静脉迁徙形成血管新芽、EC增殖和肿瘤微血管分化成型6个相对独立的步骤[7]。
2肿瘤血管生成与血管内皮生长因子(VEGF)的关系
近年来陆续发现了许多血管生成因子和生成抑制因子。1996年Hanahan等人提出了“血管生成的开关平衡”假说,即血管生成因子和抑制因子共同调控血管形成,两者的平衡维持血管的稳定状态。当血管生成因子增加或抑制因子减少,则平衡被打破,导致肿瘤血管生成[8]。
目前发现的血管形成正负调节因子有40～50种,研究最为广泛和深入的是VEGF,它在多种人类肿瘤中均过度表达,是肿瘤血管生成的主要调控者[9]。
3VEGF的结构及特点
VEGF属血小板衍生生长因子(PDGF)家族,其结构与PDGF的а、β链氨基酸序列具有同源性,有8个相同半胱氨酸残基,此为PDGF家族的标志。现已发现PDGF家族存在六种同源性蛋白,包括胎盘生长因子(PLGF),VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D和口疮病毒(VEGF-E)[10]。最近又发现PDGF家族的另一新成员-脊髓源性生长因子(SCDGF)。人 SCDGE 在体外对Th1 /Th2细胞表现出促有丝分裂活性,体内可能在胚胎发育中对特殊类型的脊髓细胞有促有丝分裂的作用,但对血管内皮细胞的作用尚无报道[11]。
VEGF-A即通常所称的VEGF,是分子量为34～45KD的分泌性糖蛋白,序列高度保守,其单体以二硫键结合成二聚体才具有生物活性,等电点为8.5,耐酸及耐热能力很强。人类VEGF基因定位于染色体6P2l.3,基因全长28kb,编码区域约为14kb,由8个外显子和7个内含子交替构成[10]。其中外显子6和7在成熟的mRNA中既可存在也可丢失。VEGF存在6种mRNA剪接变异体,根据氨基酸长短依次命名为VEGF206、VEGF189、VEGF183、VEGF165、VEGF145及VEGF121 [12]。另外还有一种VEGF的mRNA经特殊剪接后得到的片断VEFG148,它缺少由外显子6、7的末端和8编码的残基,生理作用尚待证实[13]。由于VEGF mRNA外显子6编码的一段碱性氨基酸对肝素有较高亲和力,因此包含这段残基的变异体(VEGF206,VEGF189,VEGF183及可能的VEGF145)由细胞产生后直接保留在细胞膜肝素样分子(蛋白多糖)上,扩散能力弱。而VEGF165、VEGF121这两个可溶性的VEGF变异体扩散能力强,容易到达靶细胞,具有最佳的生物利用度和生物潜能,因此与VEGF的生物学活性密切相关[12、14] 。
4VEGF的生物学作用
4.1促进内皮细胞增殖。VEGF是一种特异的内皮细胞有丝分裂原,体外促进内皮细胞生长,体内诱导血管发生[15]。VEGF选择性地作用于血管内皮细胞膜上的两种酪氨酸蛋白激酶受体VEGFR-1、VEGFR-2。一般认为这两种受体主要在血管内皮细胞表达,有少数其它细胞如造血细胞、单核细胞和黑色素瘤细胞也能表达VEGFR-1或VEGFR-2,但只有内皮细胞对VEGF有应答反应[16、17]。
4.2提高血管的通透性,促进血管支持物的生成。VEGF是目前发现的最强烈的血管通透因子,相同浓度下作用强于组胺10000余倍[18]。主要作用于毛细血管后静脉和小静脉,以旁分泌方式作用于血管内皮细胞,使沿微静脉和小静脉分布的内皮细胞内囊泡(VVO)增加,形成有利于大分子渗透的通道,导致血管外纤维蛋白凝胶形成,提供内皮细胞和肿瘤细胞生长的基质。VEGF还可上调尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)和组织型纤溶酶原激活物(t-PA)以及纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的表达,诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子,促使细胞外基质降解,血管通透性增加[19]。
4.3抑制树突细胞-重要的抗原递呈细胞的成熟,使得肿瘤细胞在局部和循环中高VEGF环境下逃避免疫应答[20]。
5结语
VEGF及其家族成员是近年来被认为在调节肿瘤血管生成中起重要作用的因子,与血管生成和肿瘤细胞生长都密切相关,因而抑制肿瘤细胞分泌VEGF的生物活性对遏制肿瘤生长和转移有重要意义。但要应用于临床还有许多问题尚未解决。首先血管形成受多种生长因子调控,VEGF不是唯一的调控因子,成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子等也与血管生成有关。当VEGF/VEGFR受到抑制时,其它生长因子会发挥代偿作用,对单一因子的阻断不足以抑制整个新血管生成的过程。其次抗肿瘤血管生成疗法虽具有广谱性、不易耐药等优点,但不能直接杀灭肿瘤细胞,有其局限性。因此,将抗血管生成治疗、细胞毒治疗或免疫治疗等相结合,可能会产生较好的效果。
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