血管钙化与疾病
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摘 要：血管钙化以往被认为是一种退行性病变，是被动的不可调的，但是现在越来越多的实验研究表明，其是一个可调的主动的病理性病变。类似于成骨过程，和骨质疏松常常同时存在，此外各种疾病密切相关，特别是动脉粥样硬化，糖尿病及肾病。本文将血管钙化的概况及其与疾病之间的关系进行了综述。
关键字：血管钙化 动脉粥样硬化 糖尿病
一、概况
血管钙化是心血管系统异位钙化的一种，血管钙化是多种疾病的病理生理基础，例如，动脉粥样硬化、糖尿病、肾病、衰老、高血压等 [1]， 还是心血管疾病的主要危险因子，出现在80%血管损伤和90%冠脉疾病中，尤其与动脉粥样硬化关系密切， 可以导致血栓形成、粥样硬化斑块破裂等严重后果， 是导致心血管事件（心肌梗死， 脑卒中等）的重要危险因素。是动脉粥样硬化的必然特征之一[2]，它改变动脉机械性质，增加自发性和气囊血管成形术中斑块和血管破裂的危险，还可造成主动脉狭窄、外周血管堵塞缺血、心肌缺血和梗死。脑和心脏小动脉的钙化可能导致中风、心力衰竭。还是心血管生物修复术失败的主要原因。动脉钙化程度是预测Ⅱ型胰岛素非依赖性糖尿病患者心血管死亡率的最适宜指标。而且，血管钙化常见骨质疏松的病人，由此可见，钙固定状态与血管钙化和骨质疏松这两种病例过程的形成都有关。
大量实验研究发现，现在多数的心血管疾病都与血管钙化有着密不可分的关系，现对二者关系及其控制综述如下：
（一）血管钙化与动脉粥样硬化（As）
上世纪，人们就认识到，血管壁是异位钙化发生的重要部位。在临床上，血管钙化是AS的一个显著特征，冠脉钙化广泛存在于动脉粥样硬化的动脉，而不发生在正常管壁。但钙化程度与AS严重程度不一定呈平行关系。由于动脉粥样硬化性损害是由多种细胞和炎性介质组成，提示这些组成在诱导和加速钙化中可能具有一定基础性作用。
为了阐明动脉粥样硬化性斑块钙化的机制，Shioi等人用BVSMCs体外钙化模型进行了研究，得出如下结论：①体外BVSMCs钙化由降钙激素调节；且BVSMCs配有一套独特的调节钙代谢的自分泌/旁分泌系统。②钠依赖性磷酸盐协同转运在BVSMCs钙化和骨组织矿化中起重要的作用。③BVSMCs在某种情况下获得成骨细胞样表型。最后，他们还研究了巨噬细胞在动脉粥样硬化性钙化发展中的作用，并发现INF-γ可诱导25-羟VD-1-α羟化酶在巨噬细胞中的表达及其活性，此酶可使25-（OH）VD转变成有活性的1，25（OH）2D，由此提示，由巨噬细胞在局部产生的1，25（OH）2D可能促进动脉粥样硬化性钙化的产生，而且巨噬细胞也与血管平滑肌细胞（VSMCs）发生表型转换以获得钙化能力有关。这些均说明动脉粥样硬化性钙化是可以调控的，并且粥样硬化斑块中VSMCs表型转换可能有助于动脉粥样硬化性钙化的发展。
由于冠状动脉钙化（CAC）与斑块负担高度相关，因此它是动脉粥样硬化的重要标志物。然而冠状动脉钙化并非疾病活动度的敏感指标，由于代偿性重构的缘故，它也不能预测管腔损害程度。另外，大多数资料并不支持斑块钙化与斑块不稳定性有关这一概念，这是因为有证据证明急性破裂的斑块常常仅显示轻或中度钙化。
As中动脉粥样硬化斑块纤维帽的破裂是引起心肌梗塞常见的原因，这是因为炎症或纤维帽基质的水解造成纤维帽内的生物机械压力的增加。既然临床试验已表明冠脉钙化与严重的心血管疾病的发生有关，那么是否钙化增加了斑块的生物机械压力而导致了斑块的破裂? 为了明确钙化对斑块结构稳定性的作用，Huang和同事用有限元分析法分析了人的冠状动脉粥样硬化斑块中钙化对斑块压力的作用。实验结果发现冠状动脉钙化并不能显著地影响斑块的稳定性，相反如果把大量的钙化去掉，斑块的稳定性反而降低了。
那么为什么EBCT测得的钙化量与心血管疾病有着显著的关系，并能有力地预测心血管疾病的预后呢？Huang等认为钙化不是影响了某个动脉粥样硬化斑块，而可能是反应了疾病的程度或者另外一个系统的状态。上述的Iribarren和同事进行的临床试验可以证明他们的观点[。Iribarren的研究表明主动脉弓钙化与冠心病的危险性相关，因此主动脉弓钙化可能反应了疾病总的负荷或者是更严重的疾病的特征。
（二）血管钙化与骨质疏松
Sugihara等在评价70岁以上老人（70~79岁239人、80~89岁62人）增龄性钙化代谢对动脉瓣环钙化（MAC）和动脉瓣膜钙化（AVC）的影响时发现：老年妇女因异位钙化沉积所致MAC与严重的骨量丢失引起的绝经后骨质疏松有关。Ramsey等的一项调查，65名患有狼疮的妇女行B型超声检查颈动脉斑块指数和血管内膜中层厚度，DXA测脊柱和髋骨骨密度，其中13人还经CT测冠状动脉钙化情况，结果表明，在患有狼疮的年轻妇女中BMD降低和颈动脉斑块指数升高及冠脉钙化出现有关。一项关于骨量丢失和动脉钙化进展的25年临床随访的结果表明[3]：骨量丢失严重的老年女性同时表现出严重的冠状动脉和腹主动脉钙沉积，提示两者之间存在相关性。Hak等对近绝经期的236名妇女进行调查发现患有进行性心血管钙化的妇女骨量降低明显，并排除了绝经期年龄、体重指数、血压、吸烟、糖尿病、激素和利尿剂等混杂因素的干扰。
（三）血管钙化与Monckeberg硬化病（MS）
与动脉粥样硬化相比，MS的钙化主要发生在中膜而非内膜，且表达钙化调节蛋白的细胞主要为VSMCs，而动脉粥样硬化则包括VSMCs和巨噬细胞。虽然两者病理改变的病因并不相同，但无论是内膜还是中膜，其血管钙化都是可调控的过程。有文献报道MS时，其VSMCs中矿化调节蛋白如MGP和OPN的表达下调，而一些在正常情况下不在血管壁表达的骨相关蛋白，如碱性磷酸酶（ALP）、骨唾液蛋白（BSP）和骨Gla蛋白（BGP）则被诱导而表达，此外，从MS损害中取得的VSMCs显示成骨细胞样特性并在体外发生矿化。这些均有助于MS时的血管中膜钙化的发展。
（四）血管钙化与晚期肾脏疾病
在晚期肾脏疾病病人中血管钙化很常见，尤其在透析病人血管钙化发生很早，发展很迅速，并且透析病人的心血管疾病的死亡率也明显增加了。2002年Raggi等测定了205名接受透析治疗的ESRD成年病人冠状动脉，主动脉，二尖瓣，主动脉瓣钙化临床和实验室的关系。他们用EBCT 方法定量测定血管和瓣膜钙化的程度。结果发现平均冠脉钙化分数为595，这一分数预示发生阻塞性冠状动脉疾病高度危险性。
血管钙化已经被证明是普通病人心血管死亡率的危险因素，而在ESRD中更为高发，因为ESRD伴有许多增加死亡率的指标如左室肥厚等。ESRD病人钙化的模式以中膜矿物沉积为特征，而非ESRD病人则以粥样斑块钙化更为突出。这种区别可能有重要的临床意义。关于其病生机制仍在进一步阐明，但可以明确的是这种矿物沉积是主动的而非被动的过程，而且血管系统中的细胞表达成骨细胞样表型的存在可能起关键作用。关于晚期肾脏疾病血管钙化发生的机制，继发的甲状旁腺功能亢进，钙磷的代谢紊乱，维生素D和华法令的治疗可能都促进了钙化的发生。晚期血液透析肾脏病人常常接受维生素D和华法令的治疗。Jono等研究发现高剂量维生素D可以促进离体的血管钙化。华法林是一个广泛应用的抗凝剂，它可以阻断依赖维生素K的羧化反应，因此阻断了两种参与组织矿质化的蛋白质ostocalcin 和Matrix GLA protein （MGP） 的功能。动脉壁上有MGP的表达，它可以调节离体的血管钙化。缺乏MGP的大鼠，其主动脉和分枝发展成完全的骨化[4]。目前有证据表明MGP结合并抑制骨形成蛋白bone morphogenetic protein（BMP-2） 的功能。因此在缺乏MGP的大鼠，BMP-2的活性得到发挥，高活性BMP-2将引导中膜的细胞向成骨细胞分化而不是血管平滑肌细胞分化。这就导致了细胞表型的转变。由于MGP的功能依赖羧化反应，所以华法令的治疗就阻碍了它对血管系统的保护功能。因此，提出了用华法令治疗透析病人加速了血管钙化这一问题。最近的研究表明钙调节蛋白matrix Gla protein 和alpha-2-heremans schmid glycoprotein/fetuin的缺乏是透析病人心血管钙化的一种病理机制。另外，有人在对41例进行了肾移植的ESRD病人的研究中发现，其腹壁下动脉中层血管钙化常见（44%），并与骨基质蛋白的沉积有关，这提示其血管钙化是一个主动的细胞介导的过程，因此，直接进行干预可能会阻止该过程。
有人研究了慢性血液透析病人冠状动脉钙化（CAC）进展和血脂紊乱的关系，发现快速进展的CAC的病人有高甘油三酯和低HDL-C水平，说明脂代谢紊乱可能对血透病人的血管钙化有一定的影响[17]。
（五）血管钙化与糖尿病
对II型糖尿病病人的研究发现，中膜血管钙化（Monckeberg's sclerosis）是常见的，中膜钙化的发生与病人的年龄，病程和治疗的关系并不一致，但是中膜的钙化与糖尿病性多发性神经炎和家族史确有密切的关系。虽然最初认为糖尿病血管钙化是良性的，但是现在被认为与心血管疾病有密切的联系，它强烈预示了严重的心血管疾病的发生。Niskanen等人研究了II型糖尿病人血管中膜钙化与10年心血管疾病死亡率的关系。在一项临床随访试验中， 21%的糖尿病病人死于心血管疾病。研究结果表明动脉中膜的钙化强有力地预测了II型糖尿病病人心血管疾病的死亡率[5]。研究报道高胰岛素水平促进钙化。
即使没有脂代谢紊乱，Ⅰ型糖尿病仍然是冠心病（CHD）的高危因素。有人研究了Ⅰ型糖尿病的抗氧化剂状态及其与冠状动脉钙化（CAC）的关系，发现与非糖尿病病人相比，Ⅰ型糖尿病病人的总抗氧化剂状态（TAS）减少；有严重CAC的糖尿病病人与没有严重钙化的糖尿病病人相比年龄更大、糖尿病持续时间更长、可能有高血压、有较高总胆固醇浓度和血肌酐浓度以及较低的血TAS水平，说明TAS与CAC有关，TAS可以不依赖于许多传统CHD危险因素而对CAC进行预测。
在严重的AS中的血管钙化常与糖尿病有关，而且是未来心血管事件的预测器。由于糖尿病病人常常伴有微血管病变，所以微血管周细胞可能在糖尿病血管钙化中起作用。研究发现超前的糖基化终产物（AGE）可以诱导微血管周细胞的成骨细胞样分化，这可能会促进糖尿病病人的血管钙化的发展。
综上，血管钙化的防治有利于心血管等疾病的治疗，在上述疾病防治过程中要考虑血管钙化这一重要的因素。
参考文献：
[1]. Watson KE. Pathophysiology of coronary calcification. J Cardiovasc Risk. 2000; 7: 93-7.
[2]. Parhami F， Tintut Y， Patel J K， et al. Regulation of vascular calcification in atherosclerosis. Z Kardiol. 2001; 90（suppl 3）: 27-30.
[3]. O’Keefe JH， Lavie CJ， Nishimura RA， et al. Degenerative aortic stenosis. One effect of the graying of America. Postgrad Med. 1991; 89: 143 4.
[4]. Coates T， Kirkland GS， Dymock RB， et al. Cutaneous necrosis from calcific uremic arteriolopathy. Am J Kidney Dis. 1998; 32: 38491.
[5]. Rutsch F， Vaingankar S， Johnson K， et al. PC-1 nucleoside triphosphate pyrophosphohydrolase deficiency in idiopathic infantile arterial calcification. Am J Pathol. 2001; 158: 543 54.