FOLFOX4与5―FU/LV方案用于结直肠癌术后辅助化疗的远期疗效分析

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[摘要] 目的 探讨结直肠癌根治术后行folfox4与5-fu/lv辅助化疗方案的远期疗效。 方法 选择四川省眉山市第二人民医院2011年12月～2014年5月收治的63例结直肠癌根治术后患者为研究对象，根据化疗方案的不同将其分为试验组30例和对照组33例，其中对照组术后给予5-FU/LV辅助化疗，试验组术后行FOLFOX4方案化疗，两组患者至少接受4个周期的化疗方案。分析比较两组患者生存时间及化疗不良反应。 结果 两组患者随访12～40个月，中位随访时间为28.1个月。试验组中位生存时间为30.2个月，对照组为22.3个月，两组患者中位生存时间经Log-rank检验显示，试验组显著高于对照组（HR = 1.87，95%CI：1.06～3.64，P < 0.05）。两组患者主要不良反应为1～2级胃肠道反应。 结论 FOLFOX4化疗方案用于结直肠癌根治术后辅助化疗可显著延长患者中位生存时间，且不增加不良反应。

[关键词] 结直肠癌；辅助化疗；临床疗效；预后

[中图分类号] R735.35 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）08（b）-0079-04

[Abstract] Objective To evaluate the long term efficacy of adjuvant chemotherapy regimens of FOLFOX4 and 5-FU/LV after radical resection for colorectal cancer. Methods 63 patients after radical resection for colorectal cancer admitted to the Second People's Hospital of Meishan City from December 2011 to May 2014 were selected as research objects， and they were divided into experiment group （30 cases） and control group （33 cases） according to the difference of chemotherapy regimens. The patients in the control group were treated with 5-FU/LV adjuvant chemotherapy regimen after operation and patients in the experiment group were treated with FOLFOX4 chemotherapy regimen after operation. All of the enrolled patients received at least 4 cycles treatment regimen. The survival time and chemotherapy side effects were analyzed and compared between the two groups. Results The follow up period of the two groups was 12-40 months， with the median follow up period of 22.3 month. The median survival time was 30.2， 22.3 months for the experiment group and control group respectively， the Log-rank test for the median survival time of the two groups showed that the experiment group was higher than control group （HR = 1.87， 95%CI： 1.06-3.64， P < 0.05）； the main adverse events of the two groups were grade 1 and 2 gastrointestional reactions. Conclusion FOLFOX4 chemotherapy regimen can improve the long term survival time for patients after radical resection for colorectal cancer， without increasing the side effects.

[Key words] Colorectal cancer； Assistant chemotherapy； Clinical efficacy； Prognosis

近年来流行病学资料显示，消化道肿瘤特别是结直肠癌（colorectal cancer）发病率呈现明显的上升趋势，在西方发达国家中发病率及病死率位居恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌[1]，是消化道最为常见的实体恶性肿瘤，也是消化道肿瘤致死的重要原因。近年来，随着我国人口结构的不断变化，人口老龄化加剧，老年人口比例呈现明显上升趋势，人们日常生活饮食习惯的西方化，高蛋白饮食和低强度劳动导致我国结直肠癌的发病率也呈现逐年升高的趋势。近年来，流行病学数据显示，我国大中城市结直肠癌的发病率已接近西方国家水平，并有超过发达国家水平的趋势。这可能与我国居民的生活习惯和饮食方式逐步向西方靠近有关，同时也可能与结直肠癌的筛查手段提高有关[2]。来自权威的流行病学数据显示，据估计我国结直肠癌发病率在今后很长一段时间内仍将继续上升，成为我国最常见的恶性肿瘤之一[3-4]。因此，广大医务工作者要加强对结直肠癌的重视，对于一些危险人群应尽早予以进行全面的筛查，及早发现早期病变，提高结直肠癌的预后和生存期。临床研究显示，早期结直肠癌预后较好，术后可长期生存，5年生存率较高，且患者术后生命质量较高，部分早期结直肠癌患者通过手术治疗可达到治愈。但晚期发生肠梗阻或远程转移性结直肠癌预后较差，5年生存率较低，此类患者大多失去手术治愈时机，只能采用全身放疗[5]，上述保守治疗可缓解患者临床症状，延长患者无病生存期和总生存期。但对于部分结直肠癌患者，手术根治后仍需进行辅助化疗，以减少复发和转移的风险，目前根据美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌诊疗指南，结肠癌术后辅助化疗与最佳支持治疗相比可显著降低术后肿瘤复发风险，提高生存率和生命质量。目前常用的结直肠癌化疗方案较多，各个方案临床疗效和毒性反应报道不一，各有优缺点。FOLFOX4与5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）为结直肠癌术后辅助化疗方案，但其对患者的远期临床疗效并无统一结论[6]，因此本研究探讨，FOLFOX4与5-FU/LV化疗方案对结直肠癌术后辅助化疗的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取四川省眉山市第二人民医院普通外科2011年12月～2014年5月收治的63例结直肠癌根治术后患者作为研究对象。纳入标准：有明确的病理学或细胞学诊断；CT及腹部B超未发现远处转移；体力评分0～2分者；既往否认化疗药物过敏史者；预计生存期>3个月。病例排除标准：头颅核磁共振成像显示多发脑转移患者；合并其他恶性肿瘤者；严重肝肾功能障碍者；严重心功能不全者；出凝血功能障碍者；获得性免疫缺陷综合征者；孕产妇。本研究通过医院医学伦理委员会讨论同意实施。入组患者或监护人均签署知情同意书，自愿加入该临床研究。患者根据纳入与排除标准入组后，根据化疗方案的不同将其分为对照组和试验组。

1.2 方法

对照组：患者给予5-FU/LV方案，亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，20080718）每日200 mg/m2静注2 h+口服5-FU（浙江诚意药业有限公司，43230123）每日400 mg/m2。试验组给予FOLFOX4方案：在5-FU/LV方案基础上，第1天静脉点滴时给予奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，20040817）85 mg/m2+5%葡萄糖溶液，2～6 h点滴结束。两种给药方案均于2～3周进行1次，注意患者出现3～4级反应，一旦出现4级反应，立即减小药量或停止用药。1个疗程后检查血常规及生化，并记录每次的副作用。

1.3 随访及不良反应评价

术后进行随访，术后3个月内每个月进行1次随访，随后每3个月1次，随访1年后，每6个月随访1次。每次随访检查胸片、腹部CT、B超以及血清肿瘤标志物。不良反应根据WHO制定的4级不良反应评级指标进行评定。

1.4 统计学方法

采用Stata 11.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，首先对数据进行正态分布检验，符合正态分布的数据组间比较采用t检验，不符合正态分布的数据采用秩和检验。计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。患者生存时间采用中位数表示，组间比较绘制Kaplan-Maier生存曲线，采用Log-rank检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患者年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态及肿瘤分化程度等一般情况比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者生存情况比较

两组患者随访12～40个月，中位随访时间为28.1个月。试验组中位生存时间为30.2个月，对照组中位生存时间为22.3个月，Log-rank检验显示，试验组显著高于对照组，差异有统计学意义（HR = 1.87，95%CI：1.06～3.64，P < 0.05），见图1。

2.3 两组化疗不良反应发生率比较

两组患者术后不良反应主要为恶心呕吐、贫血、食欲不振、脱发、色素沉着，且级别多为1～2级，试验组未出现3～4级不良反应。对照组中有1例患者出现3级呕吐。两组患者不良反应具体见表2。

3 讨论

大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率在世界范围内存在较大差异，在北美及西欧等国家发病率较高，约为50/10万，而在东亚、南美及非洲等国家发病率较低[7-9]。但随着经济的发展及饮食习惯的改变，东亚国家结直肠癌的发病率呈现上升趋势，结直肠癌是我国目前患病率和病死率较高的实体消化道恶性肿瘤之一，流行病学调查显示近年来结直肠恶性肿瘤呈逐年上升趋势[5，10]。众所周知，早期结直肠癌以手术治疗为主，手术将肿瘤及区域淋巴结完整切除后临床疗效确切，早期患者有望通过手术治愈，5年生存率较高，远期复发和转移风险较小。但部分接受手术治疗的患者术后往往需要进行辅助化疗，临床研究证实术后辅助化疗可以杀死血液中残留的微小转移灶，同时杀灭远处潜在的微小转移病灶，降低术后转移复发的风险，延长患者生存时间，提高预后[11-12]。但是否所有结直肠癌术后患者均需要进行辅助化疗目前尚存在争议，有研究认为，术后使用辅助化疗有助于杀灭未转移灶和循环肿瘤细胞，并且能够有效改善预后，防止癌症的转移、复发，显著提高患者无病生存时间和总生存时间[13]。但亦有文献报道，Ⅰ期无转移结直肠癌患者并不能从术后辅助化疗中获益且联合化疗副作用发生率较高，患者一般耐受性较差[9，14]，化疗的同时降低了患者的免疫反应，不利于术后患者恢复。对于这部分患者术后可能无法从辅助化疗中获益，因此对于该部分结直肠癌术后患者不常规推荐辅助化疗。同时结直肠癌术后辅助化疗方案众多，临床报道不同的化疗方案其临床客观缓解率、完全反应率、部分反应率、疾病稳定率及进展率不同，同时毒性反应也并不相同。因此，如何选择化疗疗效高而不良反应较轻的化疗方案是目前结直肠癌肿瘤术后化疗的研究热点。同时根据患者的临床特征及分子标志物选择个体化的化疗方案也是将来肿瘤化疗的方向。

本研究采用前瞻性临床对照的研究方法，通过分析66例结直肠癌术后患者化疗效果，结果显示，两组患者随访12～40个月，中位随访时间为28.1个月。试验组中位生存时间为30.2个月，对照组为22.3个月，两组患者中位生存时间经Log-rank检验显示，试验组显著高于对照组（P < 0.05）。结果提示，试验组化疗方案远期生存率明显优于对照组，对于术后辅助化疗疗效更佳。两组患者主要不良反应为1～2级胃肠道反应。本研究结果认为，FOLFOX4化疗方案用于结直肠癌患者行根治术后辅助化疗可显著延长患者中位生存时间，且不增加不良反应。

5-FU是结直肠癌最常用的化疗药物之一，临床上已使用40余年，5-FU进入人体后先被人体内的代谢酶转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，还能掺入RNA，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而达到抑制RNA合成的作用。5-FU为细胞周期特异性药，主要抑制S期瘤细胞。S期为DNA合成期，为细胞分裂进行DNA分子的准备，5-FU可以抑制DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖分裂。LV可促进5-FU的活性代谢产物5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶共价形成三元复合物，从而强化5-FU的抗肿瘤活性。奥沙利铂为第三代铂类抗癌药物，其抗癌机制及抗癌普与顺铂并不完全相同，因此对于顺铂治疗失败或耐药的肿瘤仍可应用奥沙利铂进行治疗。

FOLFOX4与5-FU/LV毒性反应发生风险无明显差别，且不良反应多为1～2级。5-Fu需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，本研究中试验组患者未出现严重不良反应，对照组中有1例患者发生严重的恶心呕吐。与国外研究报道相比，本组患者毒性反应的发生率较低[15]，分析原因主要有笔者采用的是5-FU静脉给药，且疗程间隔为3周，其毒性反应小于冲击给药方案，且适当的疗程间隔延长了患者对毒性反应的耐受程度；有学者曾经对68例患者使用奥沙利铂发现，当药量累积达到900 mg/m2时患者神经系统毒性最高[16]。另外基因耐受因素与化疗毒性有待进一步研究，一般5-FU心脏毒性发生率为1.2%～7.6%，但本组患者化疗未出现明显心肌损害表现，除1例患者自身具有冠心病病史，检查过程中发现患者心肌肌钙蛋白水平升高，停药后给予心脏保护药物，患者症状明显缓解。

本研究结果显示，对结直肠患根治术后患者实行FOLFOX4辅助化疗方案可以显著延长患者中位生存时间，不良反应与5-FU/LV相似。但本研究纳入患者例数较少，随访时间有限，因此应进一步增加样本量，延长随访时间，为结直肠癌术后辅助化疗提供更充分的临床证据。

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（收稿日期：2015-04-03 本文编辑：张瑜杰）