轻度认知障碍研究论文
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【摘要】笔者从概念演变、发病机理、临床特点、流行病学、疾病诊断与鉴别及中西医干预防治等诸方面，对老年人轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）于1996年被美国学者Petersen正式命名10余年来基础与临床研究的概况与进展进行了较全面、系统的介绍和述评，并就存在的问题与发展方向进行了分析与探讨。
【关键词】轻度认知障碍；阿尔茨海默病；研究概况；述评
老年人轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）于1996年被美国著名精神科专家Petersen正式命名，现已被公认为是“痴呆的前期状态”。目前许多学者认为，MCI代表阿尔茨海默病（Alzheimer''''sdisease,AD）的极早期阶段，以记忆障碍为其最基本和最主要的特征。由于AD是不可逆转的，因此对老年人MCI患者的早期干预治疗尤为重要[1-2]。下面对最近的MCI研究作一综述。
1MCI的概念
过去许多学者曾针对认知功能损害提出过多种术语和概念[3]，如良性衰老性健忘（BSF）、年龄相关性记忆障碍（AAMI）、年龄相关性认知衰退（AACD）、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、非痴呆的认知障碍（CIND）、可疑痴呆等。这些概念或包括对象太泛或不能准确概括其特征，且多数缺乏操作性，现在少用。
时下普遍认为MCI代表了痴呆流行病学调查中除认知正常和痴呆之外的一个内涵广泛、程度各异的认知状态，它是指介于正常老化和痴呆之间的一种临床状态，处于这种状态的个体存在超出其年龄和文化所允许范围的记忆障碍，但其他功能完好，达不到痴呆的诊断标准[4]。
2MCI的诊断及分型
2.1MCI的诊断
目前大多学者同意MCI不是一个疾病实体，仅仅是一种认知过渡阶段。Peterson等在研究正常老年人的认知水平时，提出了一套操作性较强的MCI诊断标准[5]，为大家所认同。标准如下：①存在由患者自己、家属或知情人提供的记忆损害主诉；②记忆测验成绩低于年龄和文化程度匹配的正常对照1.5个标准差；③总体认知分级量表轻度异常，即总体衰退量表（globaldeteriorationscale,GDS）2~3级或临床痴呆评定量表（clinicaldementiarating,CDR）0.5分；④一般认知功能正常；⑤日常生活能力（ADL）保持正常；⑥除外痴呆或任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患，同时满足上述几条才能诊断为MCI。MCI认知损害特征与AD的早期或临床前阶段极其相似。据此许多学者认为MCI是前AD状态，或者是一种更广泛的前痴呆状态?
2.2MCI分型
有人[6]认为可根据MCI的认知特点（如：遗忘型与非遗忘型MCI、记忆障碍与多个认知功能区损害的MCI）、临床神经系统表现（如有无帕金森综合征的MCI或抑郁型MCI）、可能的病因、神经影像学发现（如有无海马萎缩的MCI）、基因特征（如有无APOEε4基因型的MCI）或病情进展情况将MCI分为几个亚型。
Peterson等[4]认为MCI主要存在三种类型：①以记忆损害为主，其他认知领域相对保持完整，其的主要结局是发展成Ad。故建议将此类MCI称为遗忘型MCI（AmnesticMCI）；②多个认知领域的轻度损害（不一定包括记忆），但其严重程度达不到痴呆标准，这种类型的MCI可能进展成AD，也可能进展成血管性或其他痴呆以及其他非痴呆疾病；③单个非记忆认知领域的损害，如单纯语言障碍或单纯注意或动作和执行功能障碍，前者可以进展成原发性进行性失语，后者可以进展成额颞痴呆。MCI患者存在神经心理评分、影像学、脑电图（EEG）、最终转归等事实上的差异，这可能是其亚型存在的原因。对MCI的认识和分型还存在争议。
3MCI发病率与AD转归率
3.1MCI的发病率
以Petersen的标准诊断MCI的患病率为3.2%，而在其他的调查研究[7]中，各种形式的认知障碍的流行率在17%~85%。由于年龄组不同以及使用的标准有别，MCI的患病率差异较大。Barker等人发现50~95岁老年人群中MCI发生率由于确定记忆损害的标准不同而变动于5.8%~18.5%之间[8]。发病率与研究所采用的标准（如单纯记忆障碍或任何障碍）、受试者的人口特征（如年龄、受教育水平、性别分布）[9]、样本的大小（全部人口、老年人口还是其他特殊人）及样本筛选率等有关。尽管流行病调查数据报道不一，但老年人群中存在着MCI庞大患者群是不争的事实。
3.2MCI的AD转归率
关于MCI向痴呆或AD的转化率的研究很多，但同样受到不同研究中MCI概念和标准不同的影响。美国神经病学研究所（ANN）报道MCI每年进展为AD的发生率为6%~25%。Hogan等[10]在加拿大的一项队列研究中，根据7种不同的MCI标准诊断的MCI的年转化率在4.0%~10.2%之间。在Petersen等[5]的研究中，MCI向AD的转化率平均每年约为12.0%，明显高于正常人群。另外的研究表明，MCI患者中约44%在3年后转化为AD，平均年转化率为15%[11]。Ritchie等发现只有22%的MCI患者在8年后进展为AD[12]。Morris等则认为只要有足够的时间，大多数甚至所有MCI者病情将加重并进展为痴呆，特别是AD[13]。MCI向痴呆或AD的高转化率一方面说明MCI是痴呆的高危人群，另一方面也支持MCI可能在一定程度上代表痴呆的临床前或早期阶段的观点。
然而，并不是所有MCI者都将转化为痴呆。这可能是MCI包含了稳定的记忆障碍个体，也可能是MCI及抑郁之间存在混淆[14]，或是的确存在MCI亚型。
4临床诊断
临床常通过神经心理学量表〔韦氏智能量表、韦氏记忆量表、听觉词语实验、临床痴呆评定量表（CDR）、痴呆扩充量表和Hachinski缺血指数量表（HIS）等〕、简易精神状态量表（MMSE）与日常生活能力量表（ADL）评分、影像学和实验室检查，结合临床特征（临床资料包括既往史、主诉、体格检查）进行综合诊断，最终确诊要靠尸体解剖。
4.1临床症状
一般MCI患者没有明显的既往史，即无明显抑郁、精神错乱、精神发育迟滞或其他精神疾病，无颅脑外伤、肿瘤、颅内占位性病史。MCI病人有认知功能逐渐下降的主诉且至少持续6个月以上，且有记忆力减退、学习能力下降的客观证据，其他认知功能一般未受损[15]。一个老人有无认知障碍，最好要与同文化程度的同龄人进行比较，这是最重要的。
4.2神经心理学评分
有些老年人因各种原因可能有记忆力减退的主诉，但在记忆力测验中却无客观损害的证据，神经心理学检测显得尤为重要。
4.2.1记忆力评价
对临床前AD和MCI的横断面和前瞻性研究发现情节记忆是最突出的认知损害领域，最早损害的是言语性情节记忆，然后是视觉性情节记忆[16，17]。MCI的神经心理学改变与临床前AD非常相似。语义记忆包括词语流畅性和命名和其他认知领域在最初是不受累的，当病程进展到临床发病前后，才出现其他认知领域和总体认知功能（MMSE）的下降[17-19]。OstbergP等认为动词流畅表达（Verbfluencyperformance）在AD和MCI的初期已经存在[20]。杨氏[21]发现正常老年人和MCI患者（MCI、NC各10名）汉语言语产生中双词素词语音编码模式相同，均受词义和词素意义激活程度的影响，但激活的速度MCI患者慢于正常老年人。人们还发现MCI者即刻记忆、近记忆、远记忆均有不同程度的损害。词语情节记忆损害可能是MCI和MCI是否进展成AD的预示指标。该标准客观性不强，尚需其他方面资料的支持。
4.2.2认知评价
MCI在认知功能如语言序列学习及记忆任务方面有缺陷，并且均存在执行功能异常、口头记忆减退、命名损害等[15，19，22-25]。有研究报道临床前AD和MCI存在除记忆损害外，其他认知领域的损害，包括注意、语言、视空间和执行功能等[26]。王荫华等[28]认为轻度AD和MCI汉字整体认知加工速度减慢，语音加工过程受损。周氏[29]应用精确计时软件DMDX编制程序，测查MCI患者的注意功能，发现与正常老人相比MCI患者〔MCI（18±1）例、NC（19±1）名〕选择注意功能有下降趋势，持续和分散注意能力正常。这些结果差异可能与不同研究中所采用的病例入选标准、神经心理测验工具及其反映的认知损害严重程度不同有关。
在Petersen等[27]的随访研究中，MCI患者的一般认知能力和其他非记忆领域认知能力与正常对照组差别不大，而记忆损害在两组之间有显著不同；与极轻度AD比较，两组的记忆损害程度相似，而其他认知损害在AD组更显著。
Ready等[30]采用额叶系统行为量表（FrSBe）检查MCI和AD病人，发现两者均表现出淡漠和执行能力异常，且无明显差别。说明额叶管理的行为改变在认知损害的早期和极早期即已出现，甚至在日常生活能力减退之前就已经表现得比较明显了。短期精神状态量表（shorttestofmentalstalstatus,STMS）是一种用于痴呆评估的特殊方法，在评价MCI病人的学习能力和思维敏捷度方面比常用的MMSE更灵敏，主要用于发现认知功能基本正常但以后会发展为MCI或AD的个体[31]。
目前使用的所有精神量表对于准确的发现MCI或早期AD病人都不理想，只能作为一种有价值的参考手段。
4.3影像学诊断
4.3.1结构性神经影像学
资料显示MCI影像学主要表现为颞叶和海马结构萎缩，特别是内嗅区和经内嗅区皮质明显萎缩，同时伴有脑沟增宽、脑室系统对称性轻度扩大，并以幕上脑室扩大为主。DeLeon等应用CT、MRI发现MCI至AD海马萎缩发生率分别为76%（MCI）、84%（轻度AD）、96%（重度AD），且与年龄无关，在老年人中海马萎缩与延迟回忆成绩有相关性[38]。当MCI者海马结构改变时即预示着将出现新皮质的改变和AD到来。这提示海马萎缩导致了认知下降。
应用磁共振（magneticresonanceimaging,MRI）定量技术测定海马-海马周围和内嗅皮质区容积，海马结构容积越小，AD转化率越高。连接海马的颞叶新皮质区或前扣带回萎缩是发展为AD的最佳预测。此技术测定大脑萎缩率对预测MCI转归AD较神经心理测量评分价值高[34，35]，可不依赖于其他因素，如神经心理评分和ApoEε4基因型[36，37]。
4.3.2功能性神经影像学
4.3.2.1脑血流与灌注单光子放射计算机断层显像术（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）主要是估测脑血流灌注，正电子发射断层摄影术（positronemissiontomography,PET）主要观察脑部氧代谢、葡萄糖代谢和脑血流。OkamuraN[39]用I123-IMP（N-异丙基-P-碘123苯丙胺，IMP-SPECT）研究发现MCI患者存在后扣带回血流灌注不足，AD患者则在额、颞和顶叶皮质均灌注不足。其他研究者运用大脑激活显像技术研究记忆过程及内侧颞叶皮层反应模式时发现，有记忆障碍的老年人在编码阶段右侧海马、左侧前额和左侧颞叶皮层的激活显著降低且没有发现功能代偿[17]。Cardebat等[40]观察发展AD患者的记忆评分与右额前区皮质血流增加显著相关，但该区在对照组中并不激活,提示可能存在代偿机制。SPECT还显示随着认知功能的衰退脑血灌注量减少也波及其它脑区（如枕区），与正常人、AD者不同。
4.3.2.2葡萄糖代谢脱氧葡萄糖荧光标记正电子发射断层摄影术〔（18F）-fluoro-deoxy-glucosePET，FDG-PET〕发现向痴呆转化的MCI者右侧颞顶皮质及内嗅皮质局部葡萄糖代谢降低，血流灌注也降低，这些改变比结构改变早1~2年。这种神经功能影像的改变可以筛选向痴呆转化的MCI，其正确率为56%~75%，若与神经心理评估相结合筛选的准确率为90%[41]。
MCI的代谢障碍部位多为颞叶、顶叶，而基底神经核、丘脑等脑区较少受累。这种改变在神经元缺失、神经突触联系减少之前即可出现。MCI患者的PET检查常见颞顶部联络皮质有明显氧代谢与葡萄糖代谢低下，病变双侧对称。大脑局部葡萄糖代谢及灌注的差异对预测MCI转化可能有帮助。血流量和葡萄糖代谢减少是认知功能进行性降低的高危因素，物质和能量代谢的障碍往往早于痴呆患者的病理学改变。所以SPECT和PET是诊断MCI和早期AD的有用工具。
4.3.2.3活体化学成分磁共振波谱（MRS）可无创检查活体内化学成分。质子磁共振分光谱（H1MRS）检查发现[42]MCI者和AD者NAA/Cr（N-乙酰天冬氨酸/肌酸）比值在颞上叶、扣带回后部的感兴趣区（volumesofinterest,VOI）显著地低，而在枕中央部VOI无差异。AD者扣带回后部VOI处的MI/Cr（肌醇/肌酸）比值比MCI者和正常者高。
质子磁共振分光谱（H1MRS）检查可发现MCI者脑内DA神经递质的代谢异常。
4.3.2.4细胞凋亡与受体Fox（2000）提出运用连续脑MRI记录能分析脑细胞凋亡的速率，发现MCI者脑细胞凋亡速度加快，尤以海马部最为明显，可作为辨认MCI的手段。他的纵向随访研究发现，衰退的MCI者比稳定的MCI者脑整体凋亡速率显著地升高；颞叶和海马部的细胞凋亡对痴呆的发生有重要意义。
有人[43]用11C标记的尼古丁（nicotine）通过PET和SPECT研究AD患者发现起颞叶皮质部烟碱受体的明显减少。MCI者有缺损并与MCI者认知功能显著相关。
尽管如此，海马定量测量很难在个体水平区别MCI、正常老化和早期AD。不过，它在动态观察MCI患者是否进展为AD有较好的应用前景，为AD的早期诊断和干预提供帮助，但费用昂贵。
4.4其他辅助诊断
4.4.1嗅觉测试
有研究发现MCI（28例）者嗅觉识别能力减退明显，且嗅觉识别能力评分和认知测验结果呈正相关，即认知功能好的人嗅觉识别能力也较好，并认为嗅觉障碍可出现在认知功能障碍之前[45]嗅觉减退合并ApoEε4阳性者发展为AD的风险增加5倍[46]。
4.4.2MCI事件相关电位
事件相关电位（ERP）研究[47]表明，MCI老年人部分脑诱发电位（RP、N100、N200和P200）有健康老年人的特点，但MCI组P50、P300潜伏期都比对照组明显延长，P50的波幅也增加。P300潜伏期延长，反应时间变慢则类似于AD患者。P50的差异可能反映了在AD的超早期阶段听觉皮质就有了病理学改变。MCI的N400（反映与语言加工过程有关的电位）潜伏期延长，Olichney[49]利用N400检查MCI病人的语义变化能力，发现N400在临床应用中对MCI、AD病人了解其语言障碍的情况和机制以及与语言加工有关的认知过程有很大帮助。也有研究认为MCI者的ERP没有变化，可能是听觉刺激诱发的ERP不如视觉和嗅觉刺激稳定?这些研究提示P300在临床诊断MCI和早期AD中有一定的价值[47，48]。
4.4.3脑电图（electroencephalography,EEG)
Jelic等[50]运用定量EEG（quantitativeelectroencephalography,QEEG）研究发现QEEG比普通EEG能更好地提示MCI的进展程度。在MCI患者的颞部、颞枕部及中央顶部，有明显θ波的功率增高，而α和β波的功率降低，EEG的基线无变化。
4.5生物化学标记物
4.5.1血液指标
4.5.1.1血小板APP淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）是AD的Aβ沉积发病机制中的关键所在。Borroni[51]对血小板APPr异常的MCI患者进行为期2年的随访，发现83%的MCI转变成了AD。Padovani等[52]用Westernblot分析法发现MCI和早期AD病人血小板中APP形式（APPr）同正常老年化相比发生了明显的改变。他们认为血小板中APPr比率可以作为诊断MCI和早期AD的生物学指标。
4.5.1.2炎症因子Weaver等[53]通过严格的回归分析发现血浆中白介素-6（IL-6）水平升高同认知功能损害有密切的关系，是导致认知障碍的危险因素。他们利用过表达IL-6的转基因鼠发现IL-6在导致记忆和学习能力降低等神经病理生理方面发挥着作用。通过检测血浆中IL-6水平有助于早期发现认知功能的损害。
Schmidt等[54]对一组人群进行了25年的随访，发现血清中非特异性的高灵敏度C反应蛋白量比正常高出至少3倍，显著增加了发展为痴呆的危险性，认为C反应蛋白也可作为诊断AD的生物指标。
4.5.1.3氧化因子Isoprostane8，12-iso-iPF（2α）-VI是体内脂质过氧化的特异指标，在AD病人的血浆中升高。Pratico等[57]发现MCI病人的大脑氧化应激反应增强，其血浆、脑脊液和尿液中均检测到8，12-iso-iPF（2α）VI水平显著升高，且预示着有发展为AD的趋势。通过Isoprostane的检测可以预测脂质体过氧化增强的MCI病人是进展为AD的危险因素。
4.5.1.4氨基酸认知功能和营养状况的关系一直受到研究者的关注。Seshadri在前瞻性研究中发现血浆中高半胱氨酸水平在痴呆发病以前就已升高，升高到2倍以上就可认为是发展为AD的危险因素，同时还检测到血清中叶酸水平下降[58，59]。高半胱氨酸的升高可能与亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的T/T基因型有关。已有研究表明体内叶酸、维生素B12不足可以引起血中高半胱氨酸水平增高，从而促进认知障碍的发生[60]。因此，体内叶酸和维生素B12不足也可以间接反映认知障碍。
MCI组（91~104岁）和痴呆组的苯丙氨酸比值较社区正常老年人组（90~103岁）和青年对照组（20~50岁）高。所有老年人组（90~104岁）的酪氨酸或其他中性氨基酸的比值较青年对照组高。苯丙氨酸和酪氨酸都是神经递质多巴胺、去甲肾上腺素的前体，二者可与其他大分子中性氨基酸竞争入脑[61]。另一项研究发现，健康和痴呆老年人血浆苯丙氨酸和酪氨酸水平在多个点都升高。二者相对升高可能是对已发生或将要发生的认知功能障碍的一种代偿反应[62]。
4.5.1.5其它Coquer（2000）曾提出外周血血浆中n-3脂肪酸的低水平可能是认知功能损害的一个危险因子，但这对MCI和AD特异性并不强。
4.5.2脊液指标
由于血脑屏障的阻挡作用，外周血中的Aβ40、Aβ42、P97等不能较好地反映大脑功能、结构变化，近年来多研究脑脊液（CSF）中的变化。
4.5.2.1脊液tau和磷酸化蛋白（hyperphosphorylatedtau）一项随访研究表明MCI（均发展为AD，44例）组脑脊液总Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白水平均比对照组高[63]。对MCI不同转归者进行比较发现，脑脊液Tau蛋白在发展为AD或呈进行性发展的MCI者较稳定型MCI者明显升高，Logistic回归分析表明，升高的脑脊液Tau蛋白是认知功能减退的预测因素[64]。另有研究认为，是磷酸化Tau231而不是总Tau蛋白与认知功能障碍和MCI向AD转化有关[65]。也有研究发现，MCI的脑脊液Tau蛋白最初并无明显升高，在转化为AD后才升高。
KanaiM等测得正常老年人脑脊液中Tau蛋白水平轻微增加，高龄者显著增加，而老年组脑脊液蛋白Aβ1~42的平均水平高于中年组[66]。Hulstaert等[67]研究提示脑脊液Tau蛋白增加而脑脊液Aβ1~42水平下降在MCI患者进展预测方面可能有一定帮助作用。Arai等[68]研究20例MCI后来均发展为AD，其中13例（65.0%）有高tau蛋白水平，表明MCI可以导致某些脑区不正常磷酸化tau蛋白的聚集和神经元的死亡，出现AD的病理改变。
这些结果不一致的原因可能包括MCI的异质性、诊断标准的不同以及脑室容积的影响。对MCI者随访时只有校正脑室容积的影响后，脑脊液磷酸化Tau231才随病情进展呈增加趋势[69]。
4.5.2.2Aβ和APP（Aβ前体蛋白）脑脊液Aβ42水平在早中期AD患者中升高，以后随病情进展降；Aβ40则相反，在早中期AD患者表现为降低。对MCI患者的研究则不太一致[70]。还有研究发现，MCI者脑脊液Aβ42与对照组无差异，当这些MCI发展为AD后，Aβ42才明显降低[71]。对MCI者随访后发现，进展为痴呆的MCI或呈进行性发展的MCI者的脑脊液Aβ42水平比稳定型MCI低。Andreasen等[72]研究MCI患者（16例）的CSFtau蛋白和Aβ1-42水平，发现与对照组相比，MCI患者的CSFtau蛋白显著升高而CSFAβ1-42水平显著降低，与AD患者类似。ELISA法[73]检测脑脊液中的Tau、Tau总量、Aβ42等指标，Tau总量升高、Aβ减少（因为Aβ在大脑沉积形成老年斑），Tau/Aβ42比率发生改变是认知衰退的预兆，可作为诊断MCI和早期AD的特异敏感指标。特别是磷酸化Tau231更预示着MCI的发生。同时，这些指标也是MCI演化为AD的有力证据。测定CSFTau蛋白和Aβ42浓度水平有助于AD的早期诊断，但是应该强调的是上述工作的鉴别意义是针对群体的，针对个体的预言价值尚未确定。
4.5.2.3炎性因子（IL-1β，TNFα，GM-CSF，TGFβ）TarkowskiE等[74]用ELISA法检测MCI（56例）和正常老年人（25例）脑脊液中IL-1β、TNFα、GM-CSF、TGFβ、tau蛋白、Aβ的水平，结果MCI者TNFα与tau蛋白明显升高于对照组，TGFβ和Aβ则低于对照组。9个月后，31人MCI转为AD，只有转为AD的MCI脑脊液中TNFα高于对照组。另外，脑脊液Aβ42降低仅仅发生在转为AD的MCI者身上。这支持AD者早期存在Aβ代谢紊乱。研究提示MCI脑脊液TNFα增加和TGFβ降低是转为AD的危险因素；中枢炎症是AD病理变化的早期特征，建议对MCI进行抗炎处理。
4.5.2.4胆固醇Papassotiropoulos等[75]用气相色谱分析-物质光谱测定法发现早期AD和MCI病人脑脊液中24-羟基胆固醇水平升高，这是神经元变性过程中胆固醇转化为24-羟基胆固醇过程加速的结果。认为24-羟基胆固醇可以作为认知障碍发生和发展的指标。
4.6织胆碱乙酰转移酶（ChAT）
MCI老年人ChAT活性在优势额叶、海马比无认知功能障碍老年人明显增高。非优势顶叶、优势颞叶和扣带前回皮质的ChAT活性在有无认知功能障碍老年人相当。该结果表明，MCI和轻度AD患者的认知障碍和ChAT活性无关，至少不仅仅是胆碱能系统功能失调引起的。额叶和海马ChAT活性的上调可能是机体为防止轻度认知功能障碍恶化的一个重要因素[55]。值得注意的是，MCI老年人ChAT活性显著升高选择性地出现在Braak分期的边缘系统期，即内嗅区-海马Ⅲ/Ⅳ期。MCI者存在短时记忆障碍可能不是胆碱能系统功能发生障碍，而可能是内嗅区和海马的联系受到破坏所致[56]。有假设认为ChAT活性在MCI的升高可能是海马失去内嗅区皮质输入信息的代偿反应。
4.7遗传学标志
ApoE4仅仅对于相对早期发病的遗忘型MCI来说，可能代表了向痴呆转化的危险，而不代表其他亚型的MCI向痴呆转化的危险[76]。也有研究指出认知水平的减退与ApoE4基因型无关。ApoE4基因型对于评价MCI向痴呆转化的价值存在很大争议。
5MCI的病理和病理生理过程
5.1病因不明
MCI病因研究报道较少。现有资料提示老年、家族史以及其他慢性疾病与MCI发病相关，它们可能是促使MCI发生的重要因素。另外，神经、心理及机体系统状态（如慢性肾衰、腔隙性脑梗塞、抑郁性假痴呆）、感染（如HIV性脑病）或营养障碍（如吡哆醇、维生素B12缺乏）、内分泌失衡（T3、T4[77]）可能是诱因。退行性病变和血管性因素可能是引发认知功能损伤的直接因素。
5.2MCI的病理变化
MCI患者获得尸检的几率远少于AD，有限的病理资料表明似乎大多数MCI患者其脑内病理改变处于正常老化与AD之间的界限状态[78]。
有些MCI患者在病理学上已表现出AD极早期病理变化[79]，一般在海马和内嗅区皮质出现神经元纤维缠结。但对有MCI典型表现者死后进行尸检发现，其皮层中并没有出现MCI或早期AD有的胆碱能改变[79]。
MCI的神经元丢失最常见于海马CA1区，内嗅区皮质的Ⅱ、Ⅳ层。Petersen等对死亡MCI（11名）尸检，发现所有遗忘型MCI患者颞叶内侧结构都有神经纤维退行性改变。MCI的内嗅区皮质比对照者的神经细胞少32%，而Ⅱ层神经细胞丢失达60%。这个结果表明内嗅区皮质Ⅱ层神经细胞明显丢失可区别十分轻度AD与非痴呆的老化[80]。Meynert核团亦可出现神经元减少。
Bennett等采用多元回归分析检测AD变和脑梗死与死亡前的最后临床诊断之间的关系，并控制年龄、性别和受教育程度。研究资料表明，轻度认知障碍可能是常见的年龄相关性神经疾病最早的临床表现[81]。
5.2MCI病理生理过程
MCI可能的病理生理过程可能涉及：①APP代谢异常；②氧化应激、自由基损伤；③免疫炎症反应；④能量代谢异常；⑤胆碱能神经异常；⑥神经元Ca2+失衡；⑦IR；⑧神经递质与受体异常。
Yao等[82]与正常人比，AD者的额、颞叶区12/15脂氧酶（12/15lipoxygenase,12/15LOX）活性增强，MCI和AD者CSF中的12（S）-HETEand15（S）-HETE（12/15LOX的酶解产物）浓度升高，与脂质过氧化反应水平和Tau蛋白浓度有相互关联。提示此酶激活发生在AD的早期，并介导了脂质过氧化。富宏等[83]研究认为在MCI发病过程中胆碱能神经系统生物学效应降低与机体抗氧化酶系统的保护功能减弱有着重要关系。
在动物实验方面，足够的资料表明氧化损伤与轻度认知障碍密切相关。Farr等发现抗氧化剂α-硫辛酸及N-乙酰半胱氨酸能逆转老年SAMP8大鼠记忆障碍，通过检测脂质代谢产物TBARS以及行为学试验证明氧化损伤可加重认知损害[84]。
TarkowskiE等[74]用ELISA法检测56MCI和25正常老年人脑脊液中IL-1β，TNFα，GM-CSF，TGFβtau蛋白Aβ的水平，提示中枢炎症是AD病理变化的早期特征，建议对MCI进行抗炎处理。
周卫东研究[85]发现与正常对照、MCI以及其他神经科疾病比较，AD患者血浆存在显著的HO-1下降和血浆总胆红素水平较低。后者支持老年期痴呆病人血浆中具有抗氧化活性的胆红素减少。HO-1在区别AD和其他各组时有较好的敏感性和特异度，这点与Schipper等的研究结果基本一致[86]。AD人脑中血红素加氧酶-1（hemeoxygenase1，HO-1）酶活性下降，淀粉样前体蛋白（APP）通过和HO-1结合，抑制HO-1活性，可加速神经元损害。
6MCI中医认识
中医学中并没有“轻度认知障碍”一词。根据MCI的临床表现、最后转归和现代医学的有关认识，周永红[87]认为，可以把MCI作为中医学“呆病”的轻证来认识。
杨氏[88]参照《血管性痴呆辨证量表》拟订MCI的辨证草案，对MCI患者进行辨证，并对证候进行半定量积分，发现MCI患者的最常见证候是肾精亏虚证，其次是痰浊阻窍证、瘀血阻络证、热毒内盛证、肝阳上亢证。经相关分析发现中医证候积分与认知指标得分呈负相关。并认为肾精亏虚、痰浊、瘀血、热毒和肝阳是MCI患者认知损害的基本病理因素；肾精亏虚是导致MCI患者记忆智能障碍的病理基础，而痰浊、瘀血、热毒、肝阳是基本病理因素。虚实错杂，相互作用，以致元神失用，记忆智能障碍。
周永红[87]以为MCI基本病机当为脑萎髓空，神机失用，其发生不外乎虚、痰、瘀三端，为本虚标实之证。其本虚为气血亏虚，脑脉失养，或亏空，髓减脑消；其标实为痰浊阻滞，蒙蔽清窍，或瘀血阻痹，脑脉不通。提出中医治疗MCI的思路，即益脑填髓、活血涤痰、芳香开窍、宁脑安神。
7治疗
MCI的治疗分为药物治疗和非药物治疗。日本科学家发现脑越用越聪明[89]，增加MCI的脑力劳动，应能有效地降低患阿尔兹海默病的危险性。俄勒冈州老年病研究所一项5年随访研究发现，不管是智能训练还是强体能训练MCI均与进展为痴呆的危险性下降相关[90]。不管临床治疗与家庭康复都应将二者有机结合。
一些人认为MCI是AD的临床前期，将一些用于治疗AD的新疗法也用于MCI治疗。包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）、抗谷氨酸能药物、益智药、抗氧化剂、抗炎药物、中医治疗和理疗，
王学美等[91]根据中医补肾生髓是益智的重要途径，用加味五子衍宗颗粒（枸杞子、菟丝子、五味子、覆盆子、车前子和淫羊藿）治疗MCI，研究结果表明加味五子衍宗颗粒对指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无意义图形再认、人像特点联系回忆的5项记忆均有明显提高作用，经CT检测证明加味五子衍宗颗粒可使MCI患者的海马指数和颞角宽度变小。李浩等[92]用还脑益聪胶囊（由人参、何首乌、石菖蒲、黄连、葫芦巴、川芎组成）合并灯盏花素治疗中风后MCI有效。
金丽英等[93]用半导体激光疗法治疗25例MCI发现可影响β-淀粉样蛋白代谢过程，对延缓MCI发展具有一定的临床意义。
8面临的问题与研究对策
由于AD是不可逆转的，因此对老年人群中MCI患者的早期干预治疗意义重大。虽然对MCI的特征、定义、转归存在不少争议，MCI的研究已经引起国内外越来越多学者的兴趣，也受到医药学术界的普遍重视和关注。我们认为，今后对MCI研究应着力解决如下几个问题：①诊断标准化，建立一整套合适的MCI的筛选手册，制订完整的易于推广的标准化危险人群的诊断标准，建立MCI愈后的判断标准，确立特异的、敏感的生化标志物；②从分子水平找出MCI发展为AD和不发展为AD的机制，进而建立“易发展为AD的MCI”标准和不易发展为AD的MCI的标准；③需要干预的最佳时间——时间窗的研究确定；④MCI的最佳干预方案与手段的研究：认知障碍是分子水平的复合级联反应结果,今后认知障碍的治疗发展方向应该坚持多靶点、多层次的综合调控；⑤研究重点可从减少Aβ的生成和集聚、阻断tau蛋白异常磷酸化、提高神经细胞的可塑性、免疫干预及基因治疗等方面着手；⑥中医药在防治老年记忆障碍方面积累千百年丰富的临床经验，中西医结合更能取长补短、优势互补，我国对MCI的防治研究应该充分发挥中医药和中西医结合的特色和优势。
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