脂联素在慢性肾脏病血管病变中的作用研究进展
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脂肪组织不仅参与机体能量代谢，而且能分泌多种生物活性因子和细胞因子，如肿瘤坏死因子-a（TNF-oL）、抵抗素（Resistin）、瘦素（Leptin）、脂联素（adiponectin，ADPN）等。Nakano等首次从人血浆中分离出一种脂肪组织源性的血浆激素蛋白（adiponectin，ADPN），不仅与肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化等疾病密切相关，而且与慢性肾脏病（cKD）血管病变的发生发展也有一定关系，现就其与CKD血管病变关系的研究进展作一综述。
1.脂联素概述
1.1ADPN结构 ADPN又被称作apMl、AdipoQ、Acrp30、GBP28，是一种脂肪细胞分泌的生物活性多肽或蛋白质。人体内源性的ADPN分子量为30kDa，由244个氨基酸残基组成，其关键的两个结构是氨基端的胶原样结构域和羧基端球形结构域，球形结构域是ADPN生物活性的核心部位，其结构与TNF-ot有极强的相似性，与胶原Ⅷ、x和补体Clq高度同源。根据球形结构域的不同复合形式，将人体脂联素分为全长脂联素、高分子量脂联素（HMW）和低分子量脂联素（LMW），LMW为三和六聚体，HMW为十二和十八聚体，而全长脂联素为更高数量多聚体，HMW是循环中主要形式，三者在血循环中保持独立性，性质稳定，生物活性及作用存在着差异。
1.2ADPN受体的作用 ADPN主要通过与其细胞膜上的特异性受体结合发挥生理作用。ADPN受体（adiponectin receptor，AdipoR）包含7个跨膜域，其N端在细胞内，H端在细胞外，AdipoR的极性与G蛋白藕联受体相反。已知的ADPN受体有3种，包括AdipoRl，AdipoR2和T-钙黏蛋白。AdipoRl在众多器官中都被发现，而在骨骼肌中含量尤为丰富，AdipoR2主要在肝脏中表达，T-钙黏素位于内皮细胞和平滑肌细胞表面，而三者在内皮细胞和心肌细胞上均有表达。ADPN的生物学功能主要由AdipoR1/2介导，胞外的C端可结合ADPN，胞内的N端可与多种衔接蛋白如含pH域磷酸酪氨酸结合域和亮氨酸拉链1/2、蛋白激酶CK2、内质网蛋白46等相互作用而发挥信号转导作用。而T-钙黏素被认为是AdipoRl/2受体介导信号通路的辅受体。Shen等报道在终末期肾脏病（ESRD）中外周血单核细胞上AdipoR的基因表达升高，而肾移植后外周血早核细胞上AdipoR的表达明显降低，并且在HK-2细胞上发现AdipoRl及AdipoR2的基因表达，AdipoRl约是AdipoR2的20倍，可能与尿毒症及血液透析的微炎症状态有关，说明ESRD患者AdipoRl/2分布、比例发生了重大改变，提示随着肾脏病不断进展，机体AdipoRl/2表达、分布、比例也发生变化，这就决定了不同部位产生的生物效应也将变化。
1.3ADPN的基因调控 基因APMl是ADPN的特异性编码基因，位于3q27，全长17 kb，由3个外显子和2个内含子组成，外显子1为非翻译区，外显子2编码信号序列、非螺旋功能区及胶原结构域的大约1/2，外显子3编码胶原区的另一半及整个球状区。全基因组扫描推测此区域是代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的易感区域。已发现ADPN基因存在单核普酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），与心血管疾病发生显著相关，如SNP-11377G与CC/GG纯合子比较，在冠状动脉粥样硬化中的发生率成倍增加，而血清ADPN显著降低，冠脉狭窄发生率增加。Martinez等研究发现ESRD患者内脏和皮下脂肪组织的脂联素mRNA和蛋白质的表达上升，提示肾脏功能恶化时，机体可能增加脂联素基因表达来代偿性地减少伤害应激，延缓并发症的发生，说明CKD血管病变受ADPN基因的重要调控。
1.4ADPN的生物活性 目前认为，ADPN在代谢综合征、动脉粥样硬化、炎症等疾病的发生发展中起着重要作用，ADPN能通过AdipoRl/R2增加AMPK激酶活性及PPARa活性，进而抑制糖异生，刺激脂肪酸氧化，增加胰岛素敏感性；可直接或间接通过激活蛋白激酶A（PKA）信号通路抑制NF-KB来减少TNF-ot、CRP等炎症因子表达；另有研究显示ADPN能保护内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移，抑制巨噬细胞向泡沫转变，多个环节发挥抗动脉粥样硬化作用。Ahdallah等对血浆透析患者进行长期随访发现，发生心血管事件的患者血浆ADPN浓度低于未发生者，提示低血浆ADPN浓度是其心血管事件发生的危险因素，ADPN与CKD患者并发血管病变的发生发展也可能有一定关系。
由上述可见，CKD患者并发血管病变与ADPN基因表达、血液含量、受体比例变化存在着一定联系，当CKD患者肾功能受损时，机体ADPN基因表达上调，AdipoR1/2在不同器官组织的表达、比例发生改变.预示在血管处脂联素与受体间作用模式改变，效应发生变化将使其血管保护作用效能发生变化。
2.影响慢性肾脏病血管病变的相关因素
近期研究发现，CKD患者血管病变包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病和动脉钙化，其中以大动脉中膜增厚和粥样硬化为重要特点，病变程度与肾功能恶化程度呈明显正相关，其原因主要与CKD引起的微炎症状态、氧化应激反应、脂代谢紊乱、营养不良、钙磷代谢异常等息息相关。
2.1微炎症状态与CKD血管病变 CKD微炎症状态是指非病原微生物感染引起的，表现为炎性蛋白、炎症性细胞因子升高导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态。CKD患者体内持续轻微的、低浓度的炎症反应状态与血管硬化密切相关，CKD微炎症状态是预测心血管疾病死亡危险性的重要指标。肾衰患者存在着一定的微炎症一动脉粥样硬化状态，CRP是影响肾衰患者颈动脉内膜中层厚度的独立危险因素，微炎症反应是CRF患者动脉粥样硬化形成的重要的致病因素，其水平与CRF患者动脉硬化严重程度呈平行P系。透析患者CRP水平是下肢动脉僵硬度增加、闭塞的独立危险因素，而与非透析的慢性肾脏病患者比较，维持性透析患者的CRP水平显著增加，提示微炎症是CKD患者血管硬化、闭塞的重要致病因素。在CKD患者体内，大量沉积于血管内皮病灶中，促进黏附分子如ICAM-1等表达，造成血管内皮功能障碍；CRP又能够进一步激活核因子-KB（NF-KB）和CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）刺激人的冠脉平滑肌细胞、巨噬细胞表达细胞因子如白介素-17、TNF-a等炎症因子表达等，诱导单核细胞迁移、调节平滑肌细胞的增殖并向泡沫细胞转化，进一步诱发炎症反应导致动脉粥样硬化。
2.2氧化应激与CKD血管病变 CKD时，机体抗氧化机制减弱，促使活性氧（ROS）产生过度，氧代谢产物增多而诱发氧化应激反应。这种氧化应激状态能使正常情况下不能生成血清晚期糖基化终产物（AGE）的前体物质发生氧化而生成AGE，导致AGE水平增高，AGEs与单核细胞等多种细胞上受体结合，加速动脉粥样硬化斑块的形成；与内皮细胞相互作用后，可使转录因子NF-KB活化，引起氧化应激和血管通透性增加，进而导致血管内皮细胞黏附分子-1（VACAM-1）的高表达，VACAM-1的过度表达又可导致单核细胞对内皮的黏附性增强和促进动脉粥样硬化的发展，同样，血管壁处的氧化应激能够引起低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，产生大量的氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），OX-LDL通过LOX-1受体结合，诱导caspase-9的活化以及后续的caspase-3的激活，进而引起血管内皮细胞功能障K及内皮细胞凋亡。OX-LDL通过激活一种G蛋白耦连膜蛋白-蛋白酶活化受体（PAR），活化NF-KB，从转录水平上刺激内皮细胞中多种炎性因子和黏附分子，进一步诱导单核细胞向内皮细胞下迁移，促进血管平滑肌增殖并向泡沫细胞转变，加速动脉粥样硬化。
2.3脂肪代谢紊乱与CKD血管病变 血脂异常是动脉粥样硬化形成的重要因素，在CKD的各个阶段，患者均可发生脂质代谢紊乱，而1、2期脂代谢异常尤为明显，但血脂、脂蛋白、载脂蛋白分布、比例存在较大差异。由于营养不良等因素，ESRD患者血中脂蛋白（a）[Lp（a）]、载脂蛋CⅢ（ApoCⅢ）、甘油三酯（TG）以及OX-LDL水平是增高的，而这些与动脉粥样硬化存在明显相关性。LP（a）的升高与透析中蛋白丢失成正相关，营养不良是导致高LP（a）血症的主要原因。研究已证实Apo-B的升高是动脉粥样硬化疾病的危险因素，Apo-B导致动脉硬化发生的可能机制是其可以调节周围细胞的TC代谢，还可促进LDL进入内膜下层，刺激动脉平滑肌细胞增殖，加速泡沫细胞形成。异常的血脂LDL-e，Lp（a），Apo-B与CKD动脉斑块的形成及程度密切相关。
2.4肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）与CKD血管病变 研究发现，RASS激活是CKD血管病变新的危险因素。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在动脉粥样硬化的血管肥厚或增生硬化中均发挥了重要的作用。CKD时肾组织缺血RAAS激活，使体内肾素、AngⅡ及醛固酮生成增多。AngⅡ能与血管壁上血管紧张素ATl型受体（ATlR）结合，促进神经末梢释放儿茶酚胺，直接或间接发挥缩血管效应，导致血管阻力增加；亦能促进和放大炎症反应、氧化应激，进而作用于单核细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、脂质代谢途径和凝血途径，参与斑块形成、内皮功能障碍和血栓形成。
2.5其他 除以上因素外，一些非传统危险因素也可能是导致CKD血管病变的可能病因。①高同型半胱氨酸血症：在CKD不同时期，患者血清Hcy浓度呈递进式升高，而颈动脉粥样硬化发生的风险也随之增大。②贫血：当CKD贫血存在时，独立于其他已知的脑卒中危险因素，CKD导致脑卒中发病风险显著增大。③钙磷代谢紊乱：CKD普遍存在甲状旁腺功能亢进和维生素D2过低现象，导致钙磷代谢异常，继发性的发生血管转移性钙化。④蛋白尿：有学者发现蛋白尿的排泄量与2型糖尿病颈动脉病变呈显著正相关，认为微量蛋白尿不但反映肾血管内皮损伤程度，而且可作为患者全身血管病变的反映指标。
3.ADPN在CKD患者血管病变中的作用
3.1ADPN调控CKD微炎症状态 众多研究显示，慢性炎症反应能被ADPN抑制。ADPN通过抑制巨噬细胞IkB-a-NF-kB途径.阻碍抑制因子IkB-a的快速磷酸化及降解，降低NF-kB的活性，能降低产生TNF-a、CRP、IL-8等的表达，从而发挥抗炎作用，进而阻止单核巨噬细胞迁移与血管内皮细胞的黏附、血管中层平滑肌细胞（SMC）的增殖、泡沫细胞转分化，起到抗动脉粥样硬化斑块形成的作用。ADPN能抑制CKD慢性炎症反应，起到延缓CKD动脉粥样硬化的作用。Ambarkar发现CKD患者脂联素与IL-10呈负相关，而IL-10可以增强血浆IL-6、TNF-ot和hs-CRP表达水平，因此其认为在CKD炎症环境下，脂联素可作为抗炎因子代偿性地发挥内皮保护作用；ESRD合并心血管疾病组较正常组及单纯ESRD组hs-CRP和IL-6明显上升，与ADPN呈负相关，提示高水平ADPN可以通过抑制慢性炎症反应抗动脉粥样硬化，减少心血管并发症的发生。但也有研究发现，终末期肾病患者ADPN与hs-CRP、TNFa、IL-6呈显著正相关，血清高浓度ADPN可能是肾功能下降、炎症状态等因素相互诱导，协同作用的结果。由此可见ADPN可以改善CKD患者全身炎症状态，可能通过拮抗炎症因子来抑制动脉内皮损伤和粥样斑块形成，虽然某些结果尚存在争议，说明ADPN调控CKD炎症反应机制复杂，有待深入研究。
3.2ADPN抑制CKI）氧化应激 ADPN与透析患者血浆OX-LDL存在明显负相关，并且OX-LDL浓度不随他汀类药物干预而发生改变，说明ADPN可能是一种新的脂质氧化拮抗剂，能抑制CKD氧化反应，但机制不甚清楚；ADPN能减弱AngⅡ诱导的肾脏氧化应激损伤，主要机制是通过激活蛋白激酶（AMPK）和cAMP通路来抑制AngⅡ对肾小管上皮细胞NADPH氧化酶的活化，减少机体活性氧（ROS）的产生，ROS能促进CKD机体LDL氧化成OX-LDL，而OX-LDL参与了炎症因子表达、血管内皮功能紊乱、单核细胞迁移、SMC增殖、泡沫细胞转分化等过程，最终导致动脉粥样硬化，提示AD-PN能改善氧化应激对CKD血管损伤、延缓动脉粥样硬化发生。终末期肾脏病ADPN与氧化应激标志物黄嘌呤氧化酶（XO）和髓过氧化物酶（MPO）呈正相关，与抗氧化应激标志物超氧化物歧化酶（SOD）呈负相关，由此可见ADPN可以改善CKD患者氧化应激状态，可能通过减少ROS产生来抑制脂质等物质氧化，进而抑制动脉内皮损伤和粥样斑块形成，虽然某些结果尚存在争议，但说明ADPN抑制CKD氧化应激反应机制复杂，有待深入研究。
3.3ADPN调节CKD血脂谱 在非透析患者中.ADPN可增强CD36、非偶联蛋白2及脂酞辅酶A氧化酶等分子的表达，调节血脂，拮抗TNF-a的促脂解作用而降低游离脂肪酸浓度：血液透析患者脂联素水平与TG、ApoB、LDL、VLDLc等呈明显负相关.和HDL呈显著正相关，这种关系提示ESRD患者存在保护性血脂和风险性血脂比例改变现象，而脂联素是这一现象的重要调控因子，这充分说明脂联素有调整CKD紊乱的血脂谱作用，可以抑制TG、Apo-B、LDL等表达而提高HDL水平，因此可推测，脂联素能改善CKD患者保护性血脂和风险性血脂比例失衡现象，进而减少血管脂质沉积，防止血管粥样改变。
3.4ADPN拮抗RAS系统 一项关于降压药物对照研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和AngⅡ受体阻断剂（ARB）可以增加血清ADPN浓度。这充分说明了ADPN与AngⅡ且之问存在密切关系。应用ACEI和ARB治疗肾病会使ADPN升高，尿蛋白有所改善，可能是AECI和ARB阻断RAS系统，引起ADPN水平升高。ADPN与AngⅡ作用机制可能为：①AngⅡ通过其受体亚型-1，限制ADPN的表达。②可能与氧化反应有关，过氧化物可以减少ADPN的产生。③AngⅡ受体阻断剂通过激活核受体PPAR-y直接促进ADPN基因表达。另有研究显示，外源性补充ADPN可通过与AngⅡ结合，进而降低糖尿病肾病大鼠炎性标志物水平，可见ADPN可作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂，改善AngⅡ的致炎作用，但是尚缺乏人体试验证据。由此可知，在CKD中ADPN与AngⅡ之间联系密切，ADPN与AngⅡ的相互作用及对血管并发症的作用需进一步探索。
3.5ADPN减少CKD蛋白尿 高ADPN血症可以增加nephrin的表达，还能抑制肾皮质内皮素-1（ET-1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PA-1）分泌，增加eNOS的表达而改善内皮功能，进而改善早期糖尿病肾病蛋白尿症状。Ran等发现糖尿病肾病患者中，大量蛋白尿组血浆ADPN水平比微量蛋白尿组、对照组显著增高，大量蛋白尿组的血管舒张功能和硝酸甘油介导的舒张功能均明显低于微量蛋白尿组和对照组：线性分析显示ADPN水平与FMD和NID呈负相关。说明ADPN能减少糖尿病肾病蛋白尿所诱发的血管活性物质释放，抑制肾血管以及全身血管内皮功能障碍。
3.6ADPN延缓CKD动脉钙化 潘翠萍等观察尿毒症患者桡动脉中膜ADPN表达情况时发现，尿毒症患者桡动脉钙化率为46.25%，中膜钙化程度存在差，钙化的桡动脉中膜均可见ADPN的表达，且随着血管钙化程度的加深而减弱，提示ADPN起到防止桡动脉中膜钙化的作用，但机制尚不明确，尚待进一步研究，ADPN可能是未来阻止血管钙化的新治疗靶点。
总之，随着研究不断深入，ADPN对延缓CKD血管硬化作用不断被发现，可能与抗炎、抗氧化、改善血脂谱和蛋白尿、调节RAS系统及血管钙化等关系密切，但某些结果仍存在争议，具体作用机制还在探索中。因此ADPN与慢性肾脏病血管病变关系仍需进一步研究，尤其是在提高CKD患者体内ADPN生物学效应方面，ADPN有望作为防治CKD血管并发症的新靶点。