奥沙利铂联合替吉奥一线治疗晚期胃癌效果
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[摘要] 目的 探讨奥沙利铂联合替吉奥一线治疗晚期胃癌的临床效果及安全性。 方法 选取2010年10月～2011年10月在济宁医学院附属医院住院治疗的126例晚期胃癌患者为研究对象，将126例晚期胃癌患者分为观察组（64例）和对照组（62例），观察组给予奥沙利铂联合替吉奥治疗（第1天，奥沙利铂130 mg/m2缓慢静脉滴注2 h；第1～14天给予替吉奥40 mg/m2，口服，2次/d，于餐后服用，21 d为1个疗程），对照组给予5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙联合治疗（第1天，5-氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注，奥沙利铂130 mg/m2缓慢静脉滴注2 h，亚叶酸钙200 mg/m2静脉点滴，第2天给予5-氟尿嘧啶600 mg/m2持续静脉泵输注，连续输注24 h，14 d为1个疗程），观察两组患者治疗效果及毒副作用等情况。 结果 观察组有效率（RR）和疾病控制率（DCR）为42.19%和62.50%，对照组RR和DCR为35.48%和54.84%，两组疗效比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；观察组临床获益率为67.19%，明显高于对照组的41.94%（P ＜ 0.05）；观察组患者恶心呕吐发生率为10.94%，明显低于对照组的79.03%（P ＜ 0.05），其他各毒副作用发生率比较差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）；两组患者化疗2个疗程后CD4+和CD4+/CD8+均有显著上升（P ＜ 0.05）；观察组化疗2个疗程后CD4+和CD4+/CD8+高于对照组（P ＜ 0.05）；观察组患者疾病进展时间（TTP）为8.42个月，明显长于对照组的4.65个月（P ＜ 0.05）；两组患者中位生存时间（MST）比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。 结论 奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期胃癌可延缓疾病进展时间，具有临床获益率高、毒副作用较小、患者耐受性好等优点，且可在一定程度上提高患者细胞免疫功能，具有较好的应用前景。
[关键词] 晚期胃癌；奥沙利铂；替吉奥；5-氟尿嘧啶
[中图分类号] R735.7[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）05（b）-0056-05
Effect of Oxaliplatin and Tegafur as first-line treatment for advanced gastric cancer
DONG Ruixiang1 LI Gang2 KONG Qingxia1
1.Medicine Procurement Office, Affiliated Hospital of Jining Medical University, Shandong Province, Jining 272029, China; 2.Department of General Surgery, Jiangsu Cancer Hospital, Jiangsu Province, Nanjing 210000, China
[Abstract] Objective To discuss the clinical effect and safety of Oxaliplatin and Tegafur in treating advanced gastric cancer. Methods 126 patients of advanced gastric cancer admitted to Affiliated Hospital of Jining Medical College from October 2010 to October 2011 were divided into the observation group (64 cases) and controlgroup (62 cases). The observation group received the treatment of both Oxaliplatin and Tegafur (intravenously infuse the Oxaliplatin at 130 mg/m2 for 2 hours for the first day, orally take the Tegafur at 40 mg/m2 after the meals for two times each day from the first to the 14th day, and a course of treatment consisted of 21 days). The control group was treated with 5-Fluorouracil, Oxaliplatin and leucovorin (intravenously infuse the 5-Fluorouracil at 400 mg/m2, Oxaliplatin at 130 mg/m2 for 2 hours, and Leucovorin at 200 mg/m2 for the first day; infuse the 5-Fluorouracil at 600 mg/m2 intravenously and continuously for 24 hours for the second day, and a course of treatment consisted of 14 days). Results and side reactions among both groups were observed. Results RR and DCR was 42.19% and 62.50% for the observation group, and 35.48% and 54.84% for the control group. It was statistically insignificant to compare results between both groups (P ＞ 0.05). The clinical benefit rate was 67.19% for the observation group, which was visibly higher than 41.94% of the control group (P ＜ 0.05). The incidence of nausea and vomiting was 10.94% for the observation group, which was visibly lower than 79.03% of the control group (P ＜ 0.05). It was statistically insignificant to compare other side reactions between both groups (P ＞ 0.05). CD4+ and CD4+/CD8+ improved enormously after two courses of chemical treatment for both groups (P ＜ 0.05), and these measurements in the observation group were higher than the control group (P ＜ 0.05). The TTP was 8.42 months for the observation group, which was visibly longer than 4.65 months of the control group (P ＜ 0.05). It was statistically insignificant to compare MST between both groups (P ＞ 0.05). Conclusion While Oxaliplatin and Tegafur are used together to treat advanced gastric cancer, the approach can slow down the advancement of the disease, achieve high clinical benefits, slight side effects and great tolerance among patients. Moreover, it is able to improve the cellular immunity of patients. Thus, it has a bright prospect for application.
[Key words] Advanced gastric cancer; Oxaliplatin; Tegafur; 5-Fluorouraci
胃癌是临床常见的一种恶性肿瘤疾病，在我国，每年约有70余万人死于胃癌，其病死率占各种恶性肿瘤的第3位[1]。由于胃癌早期症状隐匿，多数患者就诊时已属于中晚期，错过了手术最佳时机，化疗仍是目前治疗晚期胃癌的主导方法。有关研究显示，含有伯类的联合化疗方案可改善胃癌患者临床症状，延缓生存时间[2]。本研究观察了奥沙利铂联合替吉奥一线治疗晚期胃癌的临床疗效及安全性，并与5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙联合治疗的效果进行了对比分析，旨在为临床治疗晚期胃癌提供一种更为安全、有效的化疗方案，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年10月～2011年10月在济宁医学院附属医院住院治疗的126例晚期胃癌患者为研究对象，纳入标准：①经病理学诊断确诊为胃癌，且TNM分期为Ⅲ～Ⅳ级；②预计生存期≥3个月，Karnofsky评分≥60分；③经CT或磁共振可评估病灶；④血常规、肝肾功能、心电图无明显异常；⑤无化疗禁忌证；⑥不伴有其他恶性肿瘤疾病；⑦均在知情自愿的前提下签署治疗知情同意书。将126例患者分为观察组和对照组，观察组64例，男33例，女31例；年龄60～79岁，中位年龄69岁；病理类型：黏液腺癌37例，状腺癌18例，印戒细胞癌7例，管状细胞癌2例；分化程度：低分化39例，中分化23例，高分化2例；TNM分期：Ⅲ期10例，Ⅳ期54例；转移部位：骨转移43例，肝转移19例，肺转移3例，锁骨上淋巴结转移10例，脑转移3例。对照组62例，男32例，女30例；年龄60～80岁，中位年龄68.5岁；病理类型：黏液腺癌36例，状腺癌17例，印戒细胞癌7例，管状细胞癌2例；分化程度：低分化38例，中分化23例，高分化1例；TNM分期：Ⅲ期9例，Ⅳ期53例；转移部位：骨转移40例，肝转移18例，肺转移3例，锁骨上淋巴结转移8例，脑转移2例。两组患者在年龄、性别、病理类型、TNM分期、分化程度、转移部位等方面比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
观察组患者均给予奥沙利铂（黄石李时珍药业集团武汉李时珍药业有限公司生产，批号：H20103184）+替吉奥（山东新时代药业有限公司生产，批号：H2008 0803）联合化疗方案，第1天，奥沙利铂130 mg/m2缓慢静脉滴注2 h；第1～14天给予替吉奥40 mg/m2口服，2次/d，于餐后服用，21 d为1个疗程。对照组患者给予5-氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司生产，批号：H12020959）+奥沙利铂+亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司生产生产，批号：H20020177）联合治疗，第1天，5-氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注，奥沙利铂130 mg/m2缓慢静脉滴注2 h，亚叶酸钙200 mg/m2静脉点滴，第2天给予5-氟尿嘧啶600 mg/m2持续静脉泵输注，连续输注24 h，14 d为1个疗程。两组患者均不再使用其他抗癌药物，治疗期间根据患者不良反应情况给予止吐、护肝等对症处理，在应用奥沙利铂期间，注意保暖，防止痉挛，必要时可给予重组人粒细胞集落刺激因子处理。两组患者均在治疗2个疗程后进行疗效评价，无进展患者给予4个疗程化疗。
1.3 疗效评价标准
①近期疗效评价，参照世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）4个等级，有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。②临床收益反应（CBR），参照Burris等[3]研究标准评定两组患者CBR情况，即：止痛药物用量减少50%以上、KPS评分提高20分、体重增加7%以上，符合上述其中一项指标者，即为CBR。③毒副作用，参照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应评价标准[4]进行评价，分为0～Ⅳ度。④免疫功能评价，分别在化疗前及化疗2个疗程后检测两组患者外周血淋巴细胞情况，主要检测指标为CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，观察两组患者上述指标变化情况。⑤远期疗效评价，全部患者均随访24个月，观察两组患者疾病进展时间（TTP）及中位生存时间（MST），TTP：从开始本次化疗至出现疾病进展时间；MST：开始本次化疗至死亡时间，或至末次随访时间。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以标准差±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组近期疗效比较
两组患者均按疗程完成2个周期化疗，期间无死亡脱落病例，均可进行近期疗效评价。观察组RR和DCR为42.19%和62.50%，对照组RR和DCR为35.48%和54.84%，两组RR和DCR比较差异无统计学意义（χ2=1.285、1.746，均P ＞ 0.05）。见表1。
表1 两组近期疗效比较（例）
注：CR完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展；RR：有效率，RR=CR+PR；DCR：疾病控制率，DCR=CR+PR+SD
2.2 两组临床获益评价
两组患者均在化疗2个疗程后进行获益评价，观察组临床获益43例，未获益21例，临床获益率为67.19%；对照组临床获益26例，未获益36例，临床获益率为41.94%，两组患者临床获益率比较差异有统计学意义（χ2=5.236，P ＜ 0.05）。
2.3 两组毒副作用比较
两组患者化疗毒副主要为血液学毒性、肝肾功能损伤、消化道反应及神经毒性，不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，患者化疗期间均可耐受，观察组患者恶心呕吐发生率为10.94%，明显低于对照组的79.03%（P ＜ 0.05），其他各毒副作用发生率比较差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。见表2。
表2 两组毒副作用比较（例）
注：与对照组比较，χ2=11.565，*P ＜ 0.05
2.4 两组免疫指标变化比较
两组患者化疗前后CD3+和CD8+比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），化疗2个疗程CD4+和CD4+/CD8+均有显著上升（P ＜ 0.05）；观察组化疗2个疗程后CD4+和CD4+/CD8+高于对照组（P ＜ 0.05）。见表3。
表3 两组免疫指标变化比较（x±s）
2.5 两组远期疗效比较
观察组患者TTP为8.42个月，明显长于对照组的4.65个月（P ＜ 0.05）；两组患者MST比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。见表4。
表4 两组远期疗效比较
注：TTP：疾病进展时间；MST：中位生存时间
3 讨论
胃癌是临床常见的一种恶性肿瘤疾病，在我国，每年新发胃癌高达40万人，因胃癌死亡达30万人[5]。目前，手术是治疗胃癌的首选方法，尤其是新辅助化疗方案的出现，增加了更多胃癌患者的手术切除机会。但由于胃癌早期症状隐匿，临床症状及体征不典型，多数患者在就诊时已属中晚期，从而失去最佳手术时机，只能内科综合治疗，以缓解患者症状、延缓生存期。化疗是目前治疗晚期胃癌的常用手段，规范的化疗可缓解晚期胃癌患者症状，延长生存期，提高生存质量[6]。
5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙联合化疗方案是目前治疗胃肠道恶性肿瘤的常用化疗方案。5-氟尿嘧啶是一种嘧啶类细胞周期特异性药物，它可作用于肿瘤细胞周期的S期，对胃肠道恶性肿瘤有较好的增效性，与亚叶酸钙联用，可增加体内10-甲羟四氢叶酸水平，促进5-氟尿嘧啶、胸苷合成酶、叶酸三联复合物形成，从而起到加强5-氟尿嘧啶抗肿瘤的作用[7]。奥沙利铂是第三代铂类药物，与顺铂相比抑制DNA作用更强，与DNA相结合的速度是顺铂的10倍，具有较高的抗肿瘤活性。大量研究证实，奥沙利铂与5-氟尿嘧啶等多种化疗药物有较好的协同作用[8]。奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙联合化疗方案已被诸多临床医师认可，但该联合化疗方案中，5-氟尿嘧啶对肿瘤的选择性较差，其药物毒性分布于全身，且半衰期较短，需持续静脉给药才能达到预期效果，患者耐受性不佳。
替吉奥是第三代氟尿嘧啶衍生物，属新型抗癌制剂，其抗癌活性与氟尿嘧啶相似，在晚期胃癌中抗癌活性更强[9]。替吉奥是替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾的混合体，替加氟是5-氟尿嘧啶的前体药物，有较强的抗肿瘤作用。吉美嘧啶是二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，它对二氢嘧啶脱氢酶有较强的抑制作用，通过阻止氟尿嘧啶活化物降解而起到延长抗肿瘤药物作用时间、增强抗肿瘤疗效的作用。奥替拉西钾对肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶活性有较好的抑制作用，通过阻断替加氟在肠道黏膜中的磷酸化，而减轻替加氟对胃肠道产生的毒副作用，从而减轻患者化疗期间胃肠道反应。
替吉奥联合化疗方案已成为目前临床医师所关注的热点。本研究观察了替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的临床效果及安全性，并与奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案进行了对比分析，从研究结果来看，两种化疗方案治疗晚期胃癌的近期效果比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），但观察组患者TTP为8.42个月明显长于对照组的4.65个月（P ＜ 0.05）；两组患者MST比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。提示，替吉奥联合奥沙利铂化疗方案可延缓晚期胃癌患者TTP。临床获益率可反映肿瘤患者身体状况、体重变化及疼痛程度。本研究中，观察组临床获益率为67.19%，明显高于对照组的41.94%（P ＜ 0.05）。提示，替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌，虽在近期疗效方面未显示出优越性，但临床获益率明显提高，也就意味着患者身体状况及疼痛程度有一定改善，达到了目前治疗晚期胃癌的目的。
本研究中，两组患者化疗毒副作用主要为血液学毒性、肝肾功能损伤、消化道作用及神经毒性，不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，患者化疗期间均可耐受，观察组患者恶心呕吐发生率为10.94%，明显低于对照组的79.03%（P ＜ 0.05），其他各毒副作用发生率比较差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。由于替吉奥中含有奥替拉西钾，从而使胃肠道毒性降低，胃肠黏膜损伤较轻，从而降低了其恶心、呕吐发生率。
淋巴细胞亚群是反映机体免疫功能的敏感性指标，恶性肿瘤患者全身免疫功能低下，细胞免疫功能处于抑制状态，T细胞免疫活性随着肿瘤的进展而升高[10-15]。展富琴等[11]研究表明，恶性肿瘤患者的CD3+及CD4+细胞值均低于正常人。提示，恶性肿瘤患者的细胞免疫功能处于抑制状态。为观察两种化疗方案对晚期胃癌患者免疫功能的影响，本研究观察了两组患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等淋巴细胞亚群情况，结果显示，两组患者化疗前后CD3+和CD8+比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），化疗2个疗程后CD4+和CD4+/CD8+均有显著上升（P ＜ 0.05）；观察组化疗2个疗程后CD4+和CD4+/CD8+高于对照组（P ＜ 0.05）。表明，两组患者化疗后体液免疫无明显变化，而细胞免疫功能均有提高，且观察组细胞免疫功能提高更加明显，说明奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期胃癌可提高患者免疫功能。
综上所述，奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期胃癌近期疗效显著，临床获益率高，毒副作用较小，患者耐受性好，且可在一定程度上提高患者细胞免疫功能，具有较好的应用前景。
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（收稿日期：2013-12-24本文编辑：张瑜杰）