浅析盐酸乙胺丁醇的合成工艺改进

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摘 要：盐酸乙胺丁醇是临床常用的抗结核杆菌类药物，其能够有效抑制结合杆菌细胞中的DNA和RNA的合成和活动，对处于生长期的结核杆菌具有极强的抑制作用。本文即是对盐酸乙胺丁醇的合成改进工艺进行研究，利用右旋氨基丁醇和1，2-二氯乙烷作为合成材料，将投料比重新设定为12：1，并且在120℃的环境当中进行合成，并将干燥后的氯化氢以气体形式引入合成环境中，最终制备得到盐酸乙胺丁醇，将最终产物率提升到了57%以上，以期为该药物合成工艺的改进技术提供参考。

关键词：盐酸乙胺丁醇；合成工艺；改进技术

DOI：10.16640/ki.37-1222/t.2015.24.009

盐酸乙胺丁醇最早是于1962年被意外合成的，其对结核杆菌具有极强的抑制作用，但其针对性较高，对其它病菌的抑制作为较差。但这类药物与其它抗结核杆菌药物之间没有较差耐药性，因此可以通过联合其它药物的方式来控制病菌的耐药性，从而提升药物的治疗效果。目前该类药物的应用范围较广，传统合成方法操作较为复杂，并且大多采用溶液合成，对设备的损伤性较大，产量的控制情况较差，需采用改进技术增加药物合成效率。

1 实验试剂和设备

本次实验当中所使用的合成原料为右旋氨基丁醇、1，2-二氯乙烷，同时还需要制备氯化氢气体，将其保存在钢瓶当中。实验设备包括纤维熔点测试器（对反应环境的温度值进行显示和调整）、质谱仪、核磁共振仪等。

2 实验方法

利用改进技术制备盐酸乙胺丁醇共分为三个步骤，其一是乙胺丁醇的制备，其二是盐酸乙胺丁醇的粗制，其三是盐酸乙胺丁醇的精制，具体步骤如下：

2.1 乙胺丁醇的制备

该步骤是整个实验的基础环节，首先选择一个三颈瓶，在瓶中加入17.85g的右旋氨基丁醇，利用油浴锅对三颈瓶进行加热，温度控制在120℃，在加热的同时还需要不断搅拌右旋氨基丁醇。然后选择1.65g的1，2-二氯乙烷放入滴液漏斗当中，向三颈瓶内缓慢进行滴注。在整个滴注的过程中仍需要在油浴锅内进行，温度的上下浮动值应低于5℃，边滴加，边搅拌，在滴加完毕后溶液的温度也应该保持在120℃。在该温度下对溶液进行持续性搅拌，时间为5h。在搅拌完毕后缓慢使溶液冷却，在温度大约降低到60℃时，在三颈瓶内加入氢氧化钾，剂量为1.9g。此时需要将溶液的温度加热到90℃，并且不断搅拌溶液，约30min后将溶液缓慢冷却至室温即可。

在冷却之后采用减压蒸馏方式，对未参与反应的多余右旋氨基丁醇进行分离。之后在溶液当中加入无水乙醇，剂量为9g，然后放入水浴锅当中，在温度为60℃的条件下进行搅拌，约30min（在搅拌时溶液温度浮动值不得超过2℃）。待溶液混合均匀后将氯化钠晶体滤出，并将溶液转移到烧瓶当中。将滤出的氯化钠晶体重新倒入反应三颈瓶中，加入无水乙醇，仍然在约60℃的水浴锅当中进行搅拌，约30min后氯化钠完全溶解，再次过滤后将其倒入烧瓶中。然后在约50℃的恒温环境当中对溶液进行搅拌，约30min。将烧瓶中的反应溶液自然冷却到室温（约28℃），在冷却的过程中需要进行搅拌。将烧杯转移到恒温培养箱内进行反应，温度设定为25℃到28℃之间即可，期间每隔1h搅拌一次，每次的搅拌时间应控制在30s，搅拌两次后将溶液去除过滤，将消旋体分离出来。同时将滤出后的液体放在盐瓶当中进行保存，盐瓶需要充分干燥。

2.2 盐酸乙胺丁醇的粗制

合成氯化氢气体，将浓硫酸约30g加入到约15g的浓盐酸当中，利用气体收集瓶对产生的氯化钠气体进行收集、过滤和干燥，并将气体加入到存放乙胺丁醇的盐瓶当中。需要注意的是，在通入氯化钠气体时，应先将盐瓶内的溶液加温到40℃左右，通入气体后还需要将外部的环境温度提高到55℃左右。在反应过程中需要观察盐瓶口是否出现白色的烟雾，并对内部反应溶液的pH值进行测定，一定要保证酸碱度在3.3。待产生白色烟雾后停止气体的输送，然后在反应温度下对并内的溶液进行搅拌，约搅拌30min后对溶液酸碱度进行重新测定，此时其酸碱度应提升至3.5，并保持稳定。将盐瓶内溶液的温度自然冷却至35℃，然后在盐瓶外通入冷水进行冷却，同时通入冷盐水将温度降低到15℃左右，冷却时间应控制在10min，此时需要快速降温，因此可适当增加冷水的剂量。在冷却温度下恒温保存液体约30min，将溶液放入干燥器内，干燥后对其产物的重量进行测量。

2.3 盐酸乙胺丁醇的精制

选取圆底烧瓶一个（容量为100ml），将粗制的盐酸乙胺丁醇产物加入其中，并在烧瓶当中加入约5倍重量（干燥后称重数值）的乙酸乙酯，采用加热回流的制备方法，共反应约0.5h，在稍微冷却之后向烧瓶内加入活性炭，剂量根据实际需求而定，然后继续加热回流反应，再次反应约0.5h后，对溶液进行抽滤、冷却、过滤和析出处理，此时就可以制备得到盐酸乙胺丁醇的精制品。

3 讨论

盐酸乙胺丁醇作为临床抗结核病重要药物，其在使用过程中也会出现耐药性问题，但只需要采取联合用药方式，就能够有效降低耐药性对治疗效果的影响。尤其是对已经对链霉素、异烟肼等抗菌药物产生耐药性的患者，其同时与利福平联合应用，可以达到缓解顽固性肺结核的作用，因此国内的药厂也在大力生产此类药物。

在传统生产工艺当中，其主要是利用（R）-2-氨基丁醇和1，2-二氯乙烷作为合成材料，在约100℃的反应环境当中进行加热回流反应，在加热6h后放入氢氧化钠、异丙醇以及硅藻土等材料，加热后进行过滤。然后将过滤后的溶液在冷冻环境下保存一夜。在第二天时进行减压蒸馏、过滤等步骤，并加入无水乙醚保存一夜，最终制得乙胺丁醇。乙胺丁醇再采取盐化反应制备盐酸乙胺丁醇，这种步骤虽然反应温度较低，但繁琐程度较高，并且还需要经过两天才能制备，对于大规模生产工厂来说，其效率偏低。而本次研究中所采用的方法将反应温度上升到120℃，不需要过夜，在当天就能够完成生产，大大缩减了药物的生产周期，同时将产物率提高到了57%左右，加之简化了制备步骤，使得生产成本大幅度下降，为药品生产企业节约了开支。

参考文献：

[1]白国义，陈立功，邢鹏等.乙胺丁醇的合成[J].精细化工，2014，21（12）：943-945.

[2]马明红，李男.0.25g盐酸乙胺丁醇片的工艺改进[J].北方药学，2014，11（03）：48-50.