特发性性早熟的发病机制及诊断
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特发性性早熟(ICPP)，即未能找到原发性病变的真性(中枢性)性早熟，是因下丘脑的神经内分泌功能失调，下丘脑一垂体性腺轴提前发动，功能亢进，下丘脑的视前内侧核及弓状核提早产生过多的促性腺激素释放激素(GnRH)所致青春发动提前。患儿的发育顺序与正常青春发育相似，但其发育提前并加速，发育时相缩短，可导致生殖能力提前。一般说来，中枢性性早熟中，女孩绝大多数为特发性，占80％～90％；而男孩一半以上由中枢性器质性病变引起。
正常青春期发育的发动受下丘脑―垂体―性腺轴控制，下丘脑脉冲分泌释放促性腺激素释放激素(GnRH)，激活垂体性腺轴脉冲式分泌促性腺激素，包括促卵泡素(FSH)和黄体生成素(LH)，二者一起刺激和调节卵巢分泌雌激素，而雌激素对下丘脑一垂体起负反馈作用，从而降低FSH和LH的分泌。ICPP的发病机制还不完全明了，但可能涉及一些因子影响脑的神经内分泌功能，因而发生对正常的青春发动控制的功能紊乱，使抑制性因子和兴奋性因子间的平衡失调，从而提前了青春发动。
目前认为主要与营养因素有关，且营养直接影响瘦素(Leptin)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。性早熟的一系列形态功能改变主要是在神经内分-泌系统改变介导，受促生长激素轴(即生长激素释放激素-生长激素-IGF-I)及促性腺轴(促性腺激素释放激素-促性腺激素-性甾体激素)的协同调控下发生。促生长激素轴的调控是人类生长的重要环节，其下游部分生长激素受体(GHR)、生长激素结合蛋白(GHBP)的作用日益备受重视。而瘦素是近年发现的由脂肪细胞分泌的代谢调控激素，具有调节(抑制)食欲和作为代谢信号调控生殖轴的功能。正常儿童生后血瘦素浓度逐渐升高，需达到某一临界值时才呈现青春期发动。尤其是器质性早熟时，血瘦素呈高聚集现象。各代谢信号又可受多种细胞因子的诱导和调控，因此目前认为青春期发动过程是分泌GnRH的神经元受多种细胞因子网络性激活的结果。
诊断标准 性早熟(sexual Precocity)指性发育启动年龄较正常儿童平均年龄提高2个标准差以上，各国对性早熟的定义不一。最近LawsonWilkins儿科内分泌协会提出的最新观点认为，女孩7岁、男孩8岁以前出现性发育征象，临床判断为性早熟；对于非洲裔美国女孩应该下降到年龄为6岁，在此年龄前出现性发育征象，才认为是性早熟。原定义女孩10岁前出现初潮可作为诊断性早熟的额外诊断标准，有新观点将其定义为9岁。我国性早熟的定义为：女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征即为性早熟。女孩以发育，男孩以发育增大为最早特征。
诊断依据 ①第二性征提前出现：女孩≤8岁进入Tanner Ⅱ期，先出现发育，出现硬结，继而相继出现，同时内、外生殖器官发育，B超下卵巢容积＞1ml，并可见数个直经＞4mm的卵泡，最后月经来潮：男孩≤9岁进入Tanner Ⅱ期，表现容积≥4ml、长径≥12.5cm，并随病程延长进行性增大，同时也进行性增大，以后出现、痤疮、声音低沉和喉结、胡须、遗精等；同时出现生长加快和心理变化。②促性腺激素释放激素(GnRH)刺激试验：当促黄体生成素(LH)峰值，女孩＞15IU/L，男孩＞25IU/L；LH/FSH峰值＞0.66时，可认为下丘脑－垂体－性腺轴功能已启动。此试验为判断中枢性性早熟的“金标准”。③线性生长加速。④骨龄提前：骨龄超过实际年龄1年或1年以上。⑤血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)升高，17-羟孕酮(17-OHP)和尿中17-酮类固醇(17-KS)排泄量增高至青春期水平。⑥排除下丘脑垂体病变、颅脑先天畸形、原发性甲状腺功能减退等中枢神经性性早熟及外周性性早熟。
其中①、②条为特发性性早熟诊断的必要条件。如就诊时病程很短，则GnRH激发值有时可不达到以上诊断值，卵巢大小亦然。对此类病例应进行随访，必要时在数月后复查以上检测。女孩的青春期线性生长加速一般在发育半年左右发生，但也有迟者，甚至有5％左右在初潮前1年或初潮当年始呈现。男孩生长加速在变声前1年。骨龄超前不是诊断的特异性指征，病程短和发育进展慢的患儿可能骨龄超前不明显，而外周性性早熟同样亦有可能呈现骨龄超前：性激素的升高亦然，它不能分辨中枢和外周性性早熟。单纯性早发育，起病年龄较早，无骨龄提前和生长加速，随诊过程中未经治疗，乳腺结节可自然消退，GnRH刺激试验FSH明显升高，LH升高不明显，FSH/LH＞1。因此，诊断ICPP时应综合各项资料考虑。
诊断步骤 对于性早熟的诊断应遵循“二定”的原则。首先判断性早熟是真性或假性，即是中枢性或外周性：其次对确诊为性早熟者，必需进一步进行病因诊断。
一般说来，中枢性性早熟中，女孩绝大多数为特发性，而男孩一半以上由中枢性器质性病变引起，下丘脑异构瘤是导致器质性中枢性性早熟的主要原因。因此对所有确诊中枢性性早熟的男孩和6岁以下发病的女孩均需颅脑CT/MRI检测，以排外颅内占位性病变。同时颅内肿瘤所致者后期常有颅内高压症状，应仔细询问视觉情况及有无头痛、恶心、呕吐等颅内压增高的表现。原发性甲状腺功能低下症所致性早熟，除血中甲状腺激素降低外，骨龄常落后。特发性中枢性早熟患儿的性发育过程遵循正常性发育规律，而外周性性早熟的性发育过程与正常性发育规律迥异。肾上腺皮质增生症可为同性性早熟，亦可为异性性早熟，患儿牙龈颜色较深，尿液中17-酮类固醇、17-羟类固醇和血浆中17-羟孕酮检测有助于诊断。外源性性激素摄入过多或卵巢肿瘤所致者，常见乳晕着色过深，停止摄入后性早熟的表现逐渐消失。
因此对性征过早出现的患儿应详细询问生长发育史、行为改变史、阴道分泌物及出血史、头颅外伤史、同胞发育史、家庭成员性发育史及摄入激素类药物史，并对患儿进行详细的体格检查。对女孩发育按Tanner标准分期，应测量直径及乳核直径。注意是否突出，乳晕有无色素沉着，乳部有无触痛；大小是否增大，有无色素沉着，分泌物多少以及色泽。对男孩应测量大小、质地以及双侧对称性；长度、直径及有无；喉结等。同时结合小儿性早熟的临床特点，选择相关实验室检查或检测作出鉴别诊断。骨盆B超、手部x线摄片骨龄检查及性腺轴激素检测为常规项目。疑有头颅疾病应进行MRI检查。阴道涂片检查可作为性腺轴激素检测的补充手段。智力低下伴有生长落后应检查甲状腺功能。对发育较成熟的男孩可留晨尿查，尿中见到提示已经有生精、排精的功能。