王洁:晚期肺癌的个体化治疗

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在王洁位于北京大学肿瘤医院的办公室中，医生和病人熙来攘往。一位面色红润的女士拿着一张表格和相熟的护士攀谈着。如果不是王洁的介绍，很难将她和晚期肺癌患者画上等号，更令人惊奇的是，她已经与肺癌“战斗”了整整六个年头。在这奇迹般的六年时间背后，王洁和她的团队功不可没。

王洁是北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科教授。1999年完成博士后研究后，她来到世界顶级的肿瘤中心M.D.Anderson肿瘤医院做了两年的访问学者。回国后，王洁踌躇满志，想把以往所学都用在肿瘤治疗上，并为此申请了不少课题。北京市科委提供的一笔20万的科研经费，成了王洁关于肺癌研究的最初资助。此后的王洁，通过外周血检测EGFR基因突变，在更好地选择晚期肺癌的治疗方案方面作出了开创性贡献。

肺癌是一种恶性程度极高的疾病，它位居全球癌症死因之首。在中国巨大的人口基数下，肺癌的发病率更是高得惊人。根据2005年的统计，中国每年肺癌新发人群数量在50～60万，其中男性患者的人数占一半以上。同时，肺癌的死亡率比胃癌、结直肠癌、乳腺癌等疾病之和还要高。世界卫生组织预测，到2025年，我国每年新增肺癌患者将超过100万。

“肺癌的诊断和治疗与一般疾病有所不同。”王洁说，肺癌有许多类型，比如小细胞肺癌、非小细胞肺癌，后者还可能分为腺癌、鳞癌等。因此当一位患者来到医院后，首先要确定他是否已经罹患肺癌以及罹患的是哪一种类型的肺癌。在这个阶段，需要从患者肿瘤内提取一定量的细胞组织样本用以确诊病情。同时还要进行分期检查确定肺癌分期（属于早期，中期或晚期）。

近年来晚期肺癌（已经发生转移）的发展已经进入个体化治疗时代，即利用肿瘤组织标本进行基因分析（目前主要是EGFR突变），根据分析结果再决定最佳治疗方案是选择化疗还是口服的靶向治疗。

目前，传统化疗仍是肺癌治疗的重要手段。但化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对大量的“无辜细胞”也可能造成一定的损害。王洁说，所以近些年来，利用分子靶向药物进行治疗，成为与化疗并驾齐驱的新方法。靶向治疗的药物，是专门针对肿瘤中异常表达的蛋白、酶以及突变的基因设计的，所以它们对正常的细胞损害很小。

“每种靶向药物都针对不同的肿瘤细胞起作用，只要‘靶人群’找对了，治疗的效果是化疗的三倍。以前晚期患者中位的生存时间是十个月，现在能达到三十几个月左右。”所以找准病人进行适合的靶向治疗，成了王洁工作中很重要的一步。

但在临床实践中，王洁却发现有一部分病人明明已经确诊为肺癌，但是由于诸多原因无法再获得组织样本用于基因分析。

在人的肺叶中，肿瘤一般要长到两公分以上才能通过穿刺活检，取到组织样本用以检测，但是有些双肺弥漫性病人的肿瘤小到不够一公分，或者仅仅有胸腔积液，这样就无法获取组织样本。另外，穿刺属于创伤性手术，考虑到患者的身体耐受和出血的危险性等，每次样本的取出量通常只有一颗小米大小。一些患者在确诊疾病时，样本就会被用尽，而等到做基因分析时，患者的情况又不允许再次提取。

而无法提取样本组织就意味着无法确定这部分患者是否适合靶向治疗。这使很多患者失去了最佳的治疗方法和时间。“仅有30%～40%的中晚期患者能获得组织标本进行基因分析。因此探寻一种快速、有效、简便的基因筛选手段，在临床中显得格外重要。”王洁说。

凭借丰富的临床经验，王洁想到通过外周血代替肿瘤样本组织进行检测的可能性。外周血是一种唾手可得的样本，而且其获取不会造成穿刺那样的创伤。同时在国际上已经有很多研究证实，坏死凋亡的肿瘤细胞释放到外周血中的游离DNA与肿瘤本身的生物遗传学特性相同，所以王洁就沿着这个思路开始深入研究。她试图通过对血液中存在的肿瘤细胞DNA进行EGFR基因突变检测，以了解肿瘤的情况，并指导医生治疗方案的选择。

在研究中，王洁对230位患者的组织样本和血液样本进行了配对研究。并以组织样本为标准，观察血液中EGFR基因突变检测结果和组织样本的一致性。

国际多中心的临床研究已经证实，目前所用的小分子靶向治疗药物（易瑞沙、特罗凯）对EGFR基因突变患者有很好的疗效。而在王洁的实验中，初步证实利用外周血标本进行EGFR突变检测，也有可能指导个体化靶向治疗的选择。虽然这一结果还需前瞻性多中心临床研究的证实，但王洁在外周血方面的研究无疑为将来拓展EGFR突变检测以指导个体化治疗开辟了方向。

凭借这些成果，王洁于2009年在国际肿瘤权威杂志《临床肿瘤》、《临床癌症研究》上发表了相关的文章，也使她成为该领域研究的佼佼者。

但研究也不是一帆风顺的，一大难题就是外周血检测中出现的“假阴性”。王洁说，有20%～40%的患者会呈现“假阴性”的检验结果。这就意味着他们体内存在肿瘤细胞EGFR突变，但是在血液中却检查不出，其最可能的原因是在某些情况下，肿瘤中突变的细胞未能释放到血液中去，而使外周血的检测呈现“假阴性”。

为了减少“假阴性”对诊断的干扰，王洁通过大量的研究和实验总结出应对的方法。首先是反复多次地检验，同时借助DNA测序技术，互相验证检验结果。“人们都说在肺癌患者中很难见到一年的朋友。但是现在我们有两年、三年甚至更长时间的朋友了。”

对于未来的计划，王洁十分明确。“目前我们的研究只是针对EGFR这一种基因的变异，但是这一分子平台建立起来后，我们将深入研究，将其推广至其他药物敏感和耐药基因的检测之中。下一步我们还要致力于化疗药物的耐药性方面的检测，建立起通过组织和外周血液检测化疗相关药物靶基因的方法，以便尽早发现肿瘤的耐药性，指导个体化的化疗。”