社区用药指导

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中药促进骨折愈合机制研究的进展

黄丹奇

用于治疗骨折的中药多为活血化瘀类、消肿止痛类、续筋接骨类。随着现代医学的发展，近来关于中药治疗骨折的机制研究不断深入。

药物组成及给药途径

中药研究分单味和复方。单味药有上海市伤骨科研究所的丹参、自然铜；中国中医研究院的骨碎补、落得打、九接茶、接骨木；还有其他学者研究的川芎、蒲黄、土鳖虫、羊骨等，还有作为接骨替代品的海螵蛸。复方多从活血化瘀、益气活血、补肾活血组方化裁。常见的方药有：七厘散、接骨七厘片、接骨丹、三七活血丸、益气活血汤、三花接骨散等。给药途径有内服、外敷等。

作用机制

改善血循环祖国医学认为“血不活则骨不能接”。益气活血化瘀为骨折治疗的首要理论依据。近期研究表明，应用活血化瘀中药后，骨折部位的脉冲迅速下降，增加了骨折断端组织毛细血管的开放量，表明循环改善，瘀血消散，代谢产物的清除加快。也有报道中药可改善微创伤造成的血液流变学向高凝状态转化。

促进骨折局部的血肿吸收机化血肿是骨折后的一个必然结果。有学者实验研究发现，应用中药后骨折局部的血肿及坏死组织残留较少，血肿的机化明显快于未使用中药者。另有学者研究发现在中药的作用下，多核白细胞活性明显增强，表现为吞噬功能增强，血肿吸收机化加快。

增加胶原的合成，促进钙盐沉积胶原是骨组织重要的组成部分，如果没有胶原，钙盐无法形成和沉积。上海市伤骨科研究所曲克服等动物实验证实，理气活血中药可使骨折处胶原高于对照组60％。可以推测，中药应用-后，增加了血容量，保证了合成胶原所需要的氨基酸的供给，激活了成纤维细胞、成骨细胞、成软骨细胞的活性，促进了其对胶原的合成和分泌。同时在实验中还发现，中药组骨痂内钙含量也在骨折后13天出现高峰，可达到对照组的3.5倍。说明胶原合成的增加又促进了钙盐的沉积。

增加细胞数量，促进细胞活性柴氏通过骨折愈合的透射电镜观察发现，中药丹参治疗组的骨生成细胞在数量上及分布上均增加，这些细胞除了存在于骨外膜骨痂和骨桥梁骨痂外，还存在于连接骨痂和近端的封闭骨痂内。另外在7天后就在各部位的骨痂内可发现较多的破骨细胞。

中药对骨折愈合过程中外周神经递质的影响骨折愈合的过程可能受到细胞因子和酶的调控，以及神经递质的影响。有学者临床研究显示，骨折病人在骨折后均有不同程度的外周神经递质以及炎性因子水平的升高，如5－羟色胺(5－HT)、前列腺素E2、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、组胺等，而中药治疗后，这些神经递质的水平有明显的下降。揭示了中药可以通过降低致痛性神经递质和炎性介质而降低骨折后局部的一系列不良反应，从而促进骨折的愈合。

中药与微量元素的关系 微量元素在骨折愈合过程中的重要作用近年来逐渐受到人们的重视。骨折36小时后，锌、铜、锰、铁等元素在血清中的含量显著低于骨折10个月后的自身对照含量，这些元素的缺乏会影响骨痂的形成，影响骨折愈合。

中药对生长因子的影响 近年来的研究表明骨源性生长因子对于局部成骨起着至关重要的作用。汤氏等将治疗骨折的中药以不同的浓度作用于体外分离培养的新生大鼠颅骨成骨细胞，利用原位杂交的方法分析细胞中控制蛋白质合成的mRNA含量。结果发现一定浓度的补肾活血中药对于成骨细胞、成骨生长因子的表达有明显的调控作用，可以刺激成骨细胞TGF-βmRNA的分离和合成，有利于新骨的生长。汤氏在实验中同时测定血清IGF-1浓度，IGF－1是一个重要的骨形成调节因子，可以直接作用于生长激素受体介导成骨细胞的增殖。结果发现该浓度在2、4周时明显高于非中药组，与此同时，骨痂组织骨密度及力学强度在4周时明显高于非中药组，从而说明中药促进骨折愈合作用可以通过提高IGF-1的产生来介导。

药物蓄积中毒的主要因素及预防　 曹俊岭　李　宏　范秀荣　付　鹏

药物蓄积中毒概述

由于反复或长期连续使用代谢较慢、安全范围相对较窄、毒性较大的药物，药物到达体内后来不及代谢、排泄，或由于病人肝、肾功能不良，对药物的代谢、排泄功能发生障碍，从而使药物不断在体内积聚，超过安全范围浓度时使病人产生一系列用药过量时才有的中毒症状，这类中毒称为药物的蓄积中毒。

蓄积中毒存在着一定的隐匿性，掌握蓄积中毒产生的原因，做好防治工作，防止不良反应的发生对于临床治疗有着重要意义。

引起药物蓄积中毒的主要因素

药物本身的因素有些药物自身的特点，半衰期长，在体内代谢缓慢。在应用这些药物的时候，很容易使血液中药物的浓度不断蓄积，到达一定程度，超过安全剂量，导致机体中毒。

年龄的差异胎儿的肝脏尚未发育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶类，所以胎儿肝脏葡萄糖醛化作用很弱，对药物的解毒功能不足，而且胎儿肾小球滤过面积和。肾小管容积相对不足，肾小管的排泄功能也不成熟，许多药物在胎儿体内排泄较慢，容易造成药物蓄积中毒，孕妇在使用药物时应特别注意。婴幼儿的脏腑功能不健全，对药物作用的敏感性高，药物的代谢速度慢，肾脏的排泄功能较差，容易造成蓄积。老年人存在着不同程度的脏器功能退化，药物代谢速度慢，血中血浆蛋白含量降低，血浆蛋白的结合率降低，使游离的药物浓度增加，不断蓄积超过安全剂量，引发中毒。如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率，老年人比45岁以下的人低26％，若按正常规剂量进行服用，容易引起药物蓄积中毒。

肝脏疾病或肝功能不全的患者肝脏是药物代谢最主要的器官，当用药者肝功能不好或者有肝脏疾病时，药物可在体内蓄积而引发不良反应。肝脏疾患时常伴有肝细胞的坏死和不同程度的肝纤维化，使肝脏的血流降低，同时由于肝细胞微粒体的药物代谢合成减少，可使药物的清除率降低，半衰期延长。另外，肝脏疾病也可引起肝脏蛋白质合成作用减弱，使血中血浆蛋白含量减少，血浆蛋白与药物的结合力降低也可引起游离药物的血药浓度升高。如安宁在一般人的半衰期为12.6小时，慢性肝炎患者为26.3小时；安定一般人半衰期为46.6小时，在肝硬化患者可达105.6小时；哌替啶半衰期为3.8小时，而急性病毒性肝炎患者可达7小时。

当肝脏功能受损时，胆汁排泄功能也相应受到一定损害，药物经胆汁排泄减少，血药浓度增加。如地高辛，一般人7天可经胆汁排泄30％，但肝病患者则降至8％。

肾脏疾病或肾功能不全的患者肾脏是仅次于肝脏的药物代谢器官，由于病人血中大量的蛋白质可因蛋白尿而丢失，肾脏疾病时常伴有小肠对氨基酸的吸收障碍，容易造成低蛋白

血症，使药物与血浆蛋白的结、合减少，游离型药物含量增加。例如水杨酸、胆碱、吗啡、儿茶酚胺等均在肾小管内进行代谢的药物在临床应用时均可引起药物浓度的蓄积。另外，肾脏病时，机体的脂肪丢失，使药物在体内脂肪库中的贮存也减少，容易增加药物的血药浓度。由于体内血中酸性代谢产物的增加，使一些酸性药物如巴比妥类、磺胺类、苯妥英、保泰松、水杨酸、华法林等与血浆白蛋白的结合率降低，游离药物的血浓度便增加。如肌注的卡那霉素，在肾脏功能正常时半衰期为1.5小时，肾脏疾患时，可达25小时；四环素的半衰期为6小时，当肾脏有疾病时，半衰期可达42小时。由此可知，当有肾、脏疾病时，主要经肾脏代谢的药物的血药浓度可能会不断蓄积而出现中毒症状。

服用时间长治疗慢性病的一些药物一般需要长期服用，由于药物在体内的代谢需要一定的时间，而服用量不改变，长期使用后药物在体内的血药浓度逐渐增加，超出安全剂量，导致人体中毒。如含有士的宁成分的药物，其在体内的消除速度较慢，在治疗腰椎间盘突出症等多种疾病时需长期服用，稍有不慎，就会导致在体内的蓄积而出现中毒症状。

药物的联合使用 ①药物联用时可竞争与血浆蛋白的结合，不同的药物血浆蛋白结合率不同，因此当2种或2种以上的药物联合使用时，结合率较强的药物就会将另外的药物置换出来，使其在血中游离的浓度增加，可导致药物的浓度在血液中蓄积而出现意外。如水合氯醛、依他尼酸、吲哚美辛、阿司匹林、保泰松等，当与这些药物联合应用时，就应谨慎小心。②有些药物具有较强的抑制肝药酶活性的作用，可使其他药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度蓄积而高于正常，药效增强的同时也有引起中毒的危险。如氯霉素与双香豆素合用时，由于氯霉素是较强的抑制肝药酶的活性，导致双香豆素的代谢受阻，从而引起出血的不良反应。还有如氯丙嗪、西咪，替丁、环丙沙星、普萘洛尔、维拉帕米、保泰松等药物，均具有较强的肝药酶抑制作用。

药物蓄积中毒的预防

在应用代谢较慢的药物时，当应用到一定量后即应停止给药或给以较小的维持量。这类药物，由于容易引起蓄积中毒，故尽量避免用于肝、肾功能不全的患者，应用时做好血药浓度检测，并规定一定的连续给药次数或一定时间作为1个疗程。1个疗程后，如需重复给药，则应停药一定时期以后再开始下一个疗程。针对婴幼儿和老年人，从小剂量开始，尽量减短用药疗程，减少用药的品种。若发生不良反应，针对不同的症状和中毒药物的特性，迅速采取急救措施，将不良反应造成的后果降到最低。

硝苯地平临床新用

郭春平

治疗上消化道出血有人用硝苯地平治疗上消化道出血患者，多可在24～72小时内止血，与用常规止血药、H2受体拮抗剂等疗效相似。笔者认为，硝苯地平抑制壁细胞Ca2+内流，从而抑制H+-K+vATP酶及壁细胞质子泵，并抑制胃壁肥大细胞释放组胺，使胃酸分泌减少。此外还有扩张血管，改善胃黏膜血供，促进黏膜修复的作用。方法：硝苯地平20mg／次，舌下含服，3次／d。

治疗贲门失弛缓症用硝苯地平治疗贲门失弛缓症患者，可缓解吞咽困难。方法：硝苯地平10～20 mg／次，餐前舌下含服，3次／d。

治疗放射性食管炎用硝苯地平治疗放射性食管炎患者，可缓解疼痛，有利于进食。方法：硝苯地平10 mg／次，舌下含服，4～6次／d。

治疗顽固性呃逆硝苯地平10 mg，咬碎舌下含服或吞服，30分钟内呃逆未止者，再用10 mg。呃逆反复发作，可重复应用。但24小时内用量不可超过100 mg。首次用量不超过20 mg。

治疗十二指肠溃疡疗效与用西咪替丁治疗相似。方法：硝苯地平10mg／次，口服，3次／d，治疗30天。

治疗急性胃肠道痉挛疼痛 用硝苯地平治疗急性胃肠道痉挛疼痛患者，一般在10分钟内疼痛消失或减轻，‘总有效率为82％～100％。方法：硝苯地平10 mg／次，咬碎后舌下含服。必要时3～4次／d。

治疗肠道易激综合征用硝苯地平治疗肠道易激综合征，可使症状改善，对腹痛伴腹泻型效果尤佳。方法：硝苯地平10 mg／次，餐前20分钟舌下含服，3次／d，4周为1个疗程。

治疗急性腹泻 用硝苯地平治疗急性腹泻患者，效果显著，腹泻、呕吐停止，腹痛消失。笔者认为，硝苯地平通过拮抗钙离子内流，阻断钙离子诱导激活蛋白激酶过程，从而抑制肠黏膜主动分流，并使肠道平滑机松弛，促进回肠、结肠对水分的吸收，使腹泻停止。方法：硝苯地平10 mg／次，舌下含服，4次／d。

治疗溃疡性结肠炎用硝苯地平治疗溃疡性结肠炎患者， 可缓解顽固性腹泻，且便次、便血及黏液均减少。方法：硝苯地平10 mg／次，口服，3次／d，效果不佳时增至20 mg／次，3次／d。夜间疼痛者可睡前加服10～20mg。连用1～2周。

治疗支气管哮喘用硝苯地平治疗支气管哮喘，可使哮喘症状缓解。方法：硝苯地平30～60 mg，分3次口服，或分3或4次舌下含服。病情缓解后可维持用药，10 mg／次，3次／d，一般1～2周为1个疗程，个别人可用半年之久。

治疗流行性出血热急性肾衰竭用硝苯地平治疗流行性出血热急性肾功能衰竭患者，可加速进入多尿期，促进肾功能恢复及高血压下降，病程缩短。方法：硝苯地平10～20 mg／次，口服或含服，3次／d。在少尿期出现高血压时服用，至多尿期病情稳定后停服。

治疗慢性肾功能不全性高血压用硝苯地平治疗慢性肾功能不全性高血压患者，优于复方降压片。方法：硝苯地平10～20 mg／次，舌下含服，6小时1次，用药5分钟后血压下降，0.5～1小时获得最大降压效果，同时症状改善。口服30～60 mg／d，分3次服用，获得最大降压效果后酌情减量维持。

治疗牙痛用硝苯地平治疗牙痛患者，可使疼痛在1小时内消失或明显减轻。方法：硝苯地平10 mg／次，舌下含服或口服，3次／d，连用3天。

治疗特发性耳鸣用硝苯地平治疗特发性耳鸣患者，可使耳鸣消失或减轻。方法：硝苯地平10 mg／次，咬碎后舌下含服，3次／d，10天为1个疗程。可用1～3个疗程。

治疗冻疮硝苯地平10～15 mg／次，口服，2～3次／d，儿童酌减，14天为1个疗程。

治疗慢性荨麻疹用硝苯地平治疗慢性荨麻疹患者，可使其症状及皮疹消失或减轻，且不再复发或减少。方法：硝苯地平10 mg／次，4次／d，症状控制后逐渐减量，一般连续服用1～2周。或硝苯地平10 mg／次，口服，6～8小时1次。

治疗先兆早产用硝苯地平治疗

早产，可延迟分娩时间7～52天。笔者认为硝苯地平拮抗钙离子内流，从而抑制子宫的自发收缩。宫口在开大2cm以内，每10分钟至少有1次宫缩的先兆早产孕妇，才可以应用硝苯地平。

治疗痛经可使痛经消除，月经恢复正常，这可能与硝苯地平抑制子宫平滑肌收缩有关。方法：硝苯地平10 mg／次，3次／d，自每次月经前3～5天起服用，或者出现月经来潮前驱症状时开始服用，连用7～10天，3个月为1个疗程。疼痛发作时舌下含服硝苯地平10～20 mg。

治疗肾绞痛各类尿道梗阻患者，服用硝苯地平后，大多数病人肾区、腹部疼痛缓解，尿痛、尿频明显改善，排尿困难好转，尿失禁基本控制。笔者认为，硝苯地平不仅能抑制钙离子内流，使输尿管平滑肌松弛，括约肌张力降低，还可抑制乙酰胆碱诱发的输尿管收缩，有利结石移动排出，促进尿钙草酸盐的排泄。方法：硝苯地平10～20 mg／次，舌下含服，儿童用量酌减。或硝苯地平10 mg／次，口服。1小时无效者重复用药1次。

治疗胆绞痛硝苯地平通过钙拮抗作用使平滑肌兴奋一收缩脱耦联，解除胆道平滑肌和胆道口括约肌痉挛，消除疼痛，促进胆汁排泄。方法：硝苯地平10 mg／次，咬碎后舌下含服，必要时3～4次／d。

治疗前列腺增生所致尿潴留 用硝苯地平治疗前列腺增生所致尿潴留患者，可使排尿畅通，尿量增加，尿频、尿急症状改善，尿失禁消失。笔者认为，前列腺增生时，腺体内平滑肌增生，肌纤维张力增高，致后尿道梗阻。而硝苯地平可直接作用于泌尿道平滑肌，使之松弛而解除尿路梗阻。方法：硝苯地平20 mg／次，含服或吞服，以后改为10～20mg／次，口服，3次／d，疗程l～2周。

治疗慢性肾功能不全有人用硝苯地平治疗慢性‘肾功能不全患者，可使血尿素氮、肌酐下降，尿量增加。方法：硝苯地平10～15 mg／次，舌下含服，3～4次／d，2周为1个疗程。

治疗脑动脉硬化症尿失禁用硝苯地平治疗脑动脉硬化症尿失禁患者，用药1～2天显效，尿失禁消失。由于硝苯地平抑制平滑肌细胞钙离子内流，使逼尿肌松弛，膀胱蓄尿增加，从而使尿失禁消失。方法：硝苯地平5～10mg／次，口服，3次／d，疗程10天～2个月。

治疗小儿神经性尿频用硝苯地平治疗小儿神经性尿频患者，疗效显著。方法：硝苯地平0.5～1 mg／(kg・d)，分3次口服，3～4天为1个疗程，如1个疗程未愈，可接着应用第2个疗程。

治疗婴幼儿秋季腹泻用硝苯地平治疗婴幼儿秋季腹泻患者，用药后3天内症状、体征消失。方法：硝苯地平1 mg／(kg・d)，分3次口服，疗程3～5天。

治疗小儿肺炎肺部顽固性哕音用硝苯地平治疗小儿肺炎肺部顽固性哕音患者，可使肺部哕音完全消失或减少。使用方法：硝苯地平0.3～0.5mg／(kg・d)，口服，3次／d；氨茶碱3～5 mg／(kg・d)，口服，3次／d，均连用3天。

治疗癫痫、用硝苯地平治疗癫痫患者，可使癫痫发作次数控制或减少，对苯妥英钠无效者，硝苯地平仍可有效。方法：硝苯地平10mg／次，口服，3次／d，疗程12周。笔者认为硝苯地平可抑制痫性活动，扩张脑血管，改善脑缺血，与常规抗癫痫药合用，可提高疗效。

治疗雷诺现象硝苯地平15～20mg／次，口服，3次／d，疗程2周以上。用药后可明显改善病情，疗效以雷诺病最好，脉管炎并雷诺现象最差。研究认为，硝苯地平具有拮抗钙离子内流，使血管平滑肌舒张，防止血管痉挛的作用。

预防糖尿病人造影剂肾病 硝苯地平10 mg／次，造影前1小时内口服。用药后可防止造影后血肌酐升高及尿蛋白增加。

注意事项

低血压患者慎用，孕妇禁用。服用本药时，初服者常见面部潮红，其次有心悸、窦性心动过速。个别有舌根麻木，口干、发汗、头晕、恶心、食欲缺乏等不良反应。

青霉素类、头孢菌素类药物问答

杨晓庆

问青霉素类、头孢菌素类药物为什么1天的剂量需要分次给药?

答：由于青霉素类、头孢菌素类药物为繁殖期杀菌剂，多数生物半衰，期较短，投药后能将繁殖期的细菌杀灭。当感染部位的药物浓度下降，原’处于静止期的病原菌获得生长繁殖的机会，进入繁殖期，此时，再次投用青霉素、头孢菌素就会将刚刚进入繁殖期的细菌杀灭，如此反复，就能达到较好的抗菌作用。另外，青霉素、头孢菌素类药物的抗菌效应呈时间依赖性，取决于血药浓度高于最低抑菌浓度的时间，此时间越长疗效越佳。1天剂量分次给药，可明显延长血药浓度高于最低抑菌浓度的时间，从而获得较佳的疗效。

问为什么对苯唑青霉素耐药的葡萄球菌严重感染时，需应用万古霉素或去甲万古霉素?如果药敏试验的结果显示某种新型头孢菌素或其他β－内酰胺类抗生素对耐苯唑青霉素的葡萄球菌有抗菌作用，为什么仍然不选用这些抗生素?

答对苯唑青霉素耐药的葡萄球菌同时对其他青霉素、所有的头孢菌素和其他β－内酰胺类抗生素均耐药，因而应使用万古霉素或去甲万古霉素。如果药敏试验的结果显示某种新型头孢菌素或其他β－内酰胺类抗生素对耐苯唑青霉素的葡萄球菌有抗菌作用，仍然不应选用这些抗生素。因为一旦使用这些所谓敏感的抗菌药物，会很快诱导葡萄球菌对这些抗生素产生耐药性，导致治疗失败。因此，对苯唑青霉素耐药的葡萄球菌引起的严重感染，临床医生不能依据药敏试验来选用上述药物，而应选用万古霉素或去甲万古霉素。

问：以青霉素治疗梅毒，为什么开始的剂量不能太大?

答治疗梅毒时，如果开始就以大剂量的青霉素治疗，可以诱发赫氏反应。即在第1次抗梅毒治疗后24小时内，其症状反而加重。这是由于抗梅毒药物杀灭了大量梅毒螺旋体，而释放大量异性蛋白及内毒素，病人吸收后在病损处发生剧烈的反应，约有半数的早期梅毒病人可出现这种反应。出现反应时可有高热，体温达到38～39℃，常伴有头痛、头胀、全身关节酸痛，有的可出现黄疸，局部皮损加重、水肿明显和潮红。

茶碱(氨茶碱)(一)

氟烷　茶碱(包括氨茶碱)与氟烷合用可以导致心律失常，应谨慎使用，或用恩氟烷代替氟烷。氟烷和其他茶碱衍生物之间可能存在类似相互作用，联合用药后须严格观察用药后的反应。

亚胺培南两药合用可导致癫痫发作，应密切观察中枢神经系统毒性和癫痫发作征兆。这是由于两药都与癫痫发作有关。茶碱和亚胺培南之间也可有类似相互作用。

干扰素干扰素通过降低细胞色素P450混合氧化酶系统活性而抑制茶碱代谢。两药合用可使茶碱血药浓度上升，应监测茶碱血药浓度，氨茶碱的剂量可能需要减少。干扰素和其他由肝脏代谢的茶碱衍生物之间也可能存在类似相互作用。二羟丙茶碱和干扰素间可能无相互作用。

氯胺酮 两药合用能促使惊厥发作，可以合用，但应谨慎。

左甲状腺素左甲状腺素通过改变肝细胞色素氧化酶的功能，促进茶碱清除，合用应监测临床效果，氨茶碱的剂量可能需要调整。左甲状腺素和其他由肝脏代谢的茶碱衍生物之间以及其他的甲状腺素类药物和氨茶碱之间都可能有类似的相互作用。二羟丙茶碱和甲状腺素可能无相互作用。

口服避孕药 口服避孕药可以减少氨茶碱、茶碱清除，提高茶碱血药浓度，合用应监测茶碱血药浓度。二羟丙茶碱和口服避孕药间可能无相互作用。

他克林两药合用可使茶碱的消除半衰期大幅度延长和平均血药浓度上升，应监测茶碱血药浓度及相关毒性，其剂量可能需要调整。据推测这是他克林抑制茶碱清除所致。他克林和其他由肝脏代谢的茶碱衍生物之间可能有类似的相互作用，与二羟丙茶碱间无相互作用。