新型隐球菌脑膜炎最新研究进展

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摘要：新型隐球菌广泛分布于自然界，为条件致病菌。20世纪80年代，随着免疫功能低下疾病的增多、免疫抑制剂和广谱抗生素的广泛应用以及艾滋病的流行，新型隐球菌性脑膜炎患病率明显增加。由于该病早期临床表现不典型，误诊率、病死率和致残率都很高。新型隐球菌可以感染人体的任何组织和脏器，最常见的部位是中枢神经系统，引起相应的感染的征象。新型隐球菌脑膜炎是中枢神经系统真菌感染最常见的类型。提高早期检出率，早期发现和治疗对改善患者预后、提高患者生存质量非常重要。现就新型隐球菌性脑膜炎的病原体、发病机制、临床表现、检验、影像学表现及治疗的最新研究进展综述如下。

关键词：新型隐球菌脑膜炎；艾滋病；研究进展

新型隐球菌性脑膜炎是新型隐球菌感染脑膜（或实质）引起的中枢神经系统感染性疾病。近年来，随着免疫功能低下疾病的增多、免疫抑制剂和广谱抗生素的广泛应用以及AIDS的流行，新型隐球菌性脑膜炎患病率明显增加[1]。

1 病原菌与发病机制

1.1病原菌 隐球菌属存在于土壤和鸟粪中，鸽子是最重要的传染源。在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科， 引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌（C.neoformans）和格特隐球菌（C.gattii）[2]。以荚膜多糖为抗原分为A、B、C、D及AD型5种血清型。其中C.neoformans的血清型包括A、D以及AD型，C.gattii则包括B、C型。C.neoformans广泛分布于世界各地的土壤和鸟粪中，与免疫力低下者的发病密切相关，导致新型隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis，CM）发病[3]。据统计，艾滋病（获得性免疫缺陷综合征（AIDS））患者伴发的隐球菌感染均由C.neoformans引起。临床最常见的变异型是C.grubii（血清型A型），95%的隐球菌感染与之有关；C.neoformans（血清型D型）所致病例仅局限于一些欧美国家，我国绝大多数为A型。我国自1948年首次由国立上海医学院附属中国红十字医院真菌室报道发现隐球菌以来，近年呈发病率逐渐上升趋势。

1.2发病机制 新型隐球菌的传播途径主要有二：①呼吸道；②皮肤，目前尚无确切依据证实可通过消化道感染。

荚膜是最主要的致病因子，由菌体和荚膜组成。体外隐球菌无包膜包裹，随尘埃被吸入呼吸道内，进入肺泡在细胞内的高尔基体合成荚膜多糖，再由囊泡运输至胞外与质膜融合形成荚膜。带荚膜的菌体在穿越上皮细胞和内皮细胞屏障时与上皮细胞结合使细胞紧密结构断裂及骨架改变，产生跨细胞作用，穿越脑微血管内皮细胞。早期认为带膜的隐球菌才具有致病性，且膜的薄厚与致病性呈正相关。但近期通过电子显微镜观察显示，无荚膜或小荚膜菌株侵入内皮细胞的能力强于大荚膜菌株，荚膜越小的细胞穿透力越强，荚膜大小与隐球菌毒力呈负相关[4-5]。新型隐球菌透过血脑屏障，在脑脊液中生长繁殖，导致新型隐球菌脑膜炎发病。真菌细胞及荚膜多糖的累积使脑脊液（CSF）的粘性增高，形成微生物栓子，阻碍蛛网膜颗粒和淋巴管中CSF的重吸收[6]，导致颅内压升高。

另一种重要的致病因子是黑色素，它是由漆酶合成，起到保护菌体的作用。研究显示，向小鼠气管内分别接种Laccase（+）和Laccase（-）两种不同隐球菌菌株，感染30d后Laccase（+）组小鼠70%死亡，而Laccase（-）组全部存活[7]，提示漆酶在隐球菌播散过程中起作用。它还可以抑制细胞因子的产生，抑制宿主吞噬细胞的吞噬作用，降低药物的敏感性。

此外尿素酶、磷脂酶、降脂酶也是CM的致病因子。

2 临床表现及分型

CM发病可见于任何年龄。常常隐袭起病，亚急性或慢性病程，缓慢进展，逐渐加重。新型隐球菌在中枢神经系统的感染，以脑膜炎最为常见。初期可有上呼吸道感染或肺部感染史，主要表现为逐渐加重的头痛、且头痛剧烈、发热、恶心、呕吐、脑膜刺激征、面瘫、听力障碍、视力下降、听力减退、甚至耳聋，随着病情的进展加重，可表现出意识障碍、精神障碍、癫痫、瘫痪、持续性高热。高颅压可导致患者因脑疝死亡。根据感染的症状、体征和影像学改变可分为以下四型。

2.1脑膜炎型 临床最为常见，主要侵犯脑膜，表现为剧烈头痛，且持续加重，伴发热，有时高达40℃，恶心、呕吐，视力减退、失明、眼外肌麻痹、脑膜刺激征，眼底检查可见视水肿。

2.2脑膜脑炎型 除脑膜受累，尚有脑实质（大脑、小脑、脑桥或延髓）的损害，因质受累部位不同而出现相应的症状和体征，病情严重者甚至可形成脑疝。

2.3肉芽肿型 临床较为少见，为隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎性肉芽肿病变，称为隐球菌性肉芽肿，产生相应部位的症状和体征。

2.4囊肿型 系隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致，临床表现为颅内占位性病变，易诱发癫痫。影像学检查显示颅内占位性病变，神经外科手术可见蛛网膜明显增厚，蛛网膜腔隙内形成单个或多个囊肿，囊肿内为无色透明液体。

3 检验

3.1常规实验室检查 初期脑脊液外观颜色清澈、透明，随着病情进展颜色越来越浑浊，脑脊液压力逐渐升高，最高可达900mmH2O以上，2010年我院曾收治一名患者脑脊液压力达到1200mmH2O。分类以单核细胞增多为主，兰俊等[8]观察21例患者，脑脊液分类以中性粒细胞为主6例，以单核细胞为主15例。蛋白定量升高、葡萄糖和氯化物水平下降，若蛋白急剧增高，则考虑蛛网膜下腔梗阻。

3.2病原体检查 发现新型隐球菌是诊断的金标准。墨汁染色涂片可迅速作出诊断，有研究表明，脑脊液病原体的阳性率达82.76%。对于诊断不明的患者应多次腰穿作脑脊液检查，以免漏诊。河北医科大学第二医院王云灿等[9]采用对传统墨汁染色进行改良，应用离心后的脑脊液进行染色、阿利新兰染色和迈-格-姬（MGG）染色方法，大大提高了新型隐球菌的阳性检出率，使新型隐球菌性脑膜炎的诊断快速、精确。脑脊液培养检出菌体阳性率较高，可达75%左右，合并艾滋病时阳性率可达90%。但由于培养时间较长，不利于早期诊断。乳胶凝集实验的敏感性和特异性可达到90%以上，可早期快速诊断新型隐球菌感染。脑脊液半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatinC）可作为脑膜疾病鉴别诊断的一种新的标记物，有助于与结核性脑膜炎的鉴别[10]。CD4 +可反应患者的免疫状态，艾滋病患者血液中CD4 +细胞在不同的水平时，患者感染的性质和种类不一样。当CD4 +细胞数200×10^6 /L 时，患者就会出现中枢神经系统感染，如（CM）等严重机会性感染，死亡率极高[9]。

4 影像学检查

CM的影像学表现多种多样，在不同的病程或病理阶段有不同的改变，但缺乏特异性。CM与结核性脑膜炎（TBM）在影像学上表现类似，极易造成误诊[11]。隐球菌比较容易侵袭的部位是小脑背部和大脑底部，菌落的聚集致使检查中发现脑膜变厚、血管周围间隙（VRS）扩大，在基底节等部位容易形成胶状假囊；CM在MRI 检查中存在明显优势，总结归纳为：脑实质发现呈长T1 长T2 信号的圆形或类圆形肿块；血管周围间隙扩大，部分伴有脑室扩大、脑积水现象。而在CT 检查中主要表现为脑积水，少数表现为多发性低密度灶，脑萎缩等[12]。黄洁锋等[13]观察发现72例CM合并艾滋病患者中有57例行CT检查，9例行MRI检查。大部分CT检查无特征性改变， 增强CT主要表现为脑室扩大、脑积水。MRI表现为散在较对称分布小点、片状边缘模糊T1、长T2信号灶， 主要位于双侧基底节及丘脑。

5 治疗

5.1抗真菌药物治疗 目前抗真菌药物包括大环多烯类、三唑类、核苷类似物以及丙烯胺类。见表1。

5.2药物治疗方案

5.2.1 HIV阴性患者中枢神经系统隐球菌感染的抗真菌治疗方案

2010中国隐球菌感染专家共识方案。 ①诱导治疗：两性霉素B 0. 5～ 1m g / （ kg*d）联合氟胞嘧啶100m g / （ kg*d）， 至少8w；②巩固治疗：氟康唑200～400m g /d，至少12w或伊曲康唑200～400m g /d， 至少12w。

美国IDSA治疗方案

5.2.2 HIV阳性患者中枢神经系统隐球菌感染的治疗方案。

HIV阳性患者合并的隐球菌感染，应根据患者的免疫功能情况，注意其在抗真菌治疗方面的一些特点。HIV阳性患者治疗中主要注意事项包括：避免抗真菌治疗与高效联合抗病毒治疗（HAART）药物之间的相互作用；降低或尽可能减少免疫重建综合征发生的风险；治疗时需要观察患者CD4+ T淋巴细胞计数；除特殊情况外，一般推荐所有HIV感染的病例需终生维持抗真菌治疗以预防复发。

5.3抗真菌药物联合免疫治疗 动物实验表明，α-干扰素、白细胞介素-2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等与抗真菌药物具有协同作用，对耐药菌株有较好的杀菌效果，有望成为抗真菌药物治疗的重要辅助手段。Yilmaz-Demirdag等[14]使用白细胞介素-2与抗真菌药联合治疗1例特发性CD4 +T淋巴细胞减少症伴CM的16岁男性患者，结果临床痊愈。

5.4鞘内注药 脑脊液循环周期较长，远远超过血液循环周期（血液循环周期时间约为18s），要实现药物的均匀分布则药物的注射时间不应少于一个循环周期[15]。韦秀英报道[16]，鞘内注药可以增加脑局部或脑脊液药物浓度，疗效显著，但鞘内注射治疗的不良反应也很明显，大部分不良反应可在给予激素治疗和相应的对症治疗后改善，但我们的研究也发现少数的不良反应是不能完全缓解的，故鞘内注射治疗不应作为一种常规的治疗方法临床医生需根据患者病情的轻重及常规治疗是否有效来决定是否鞘内注射治疗。

5.5鼠神经生长因子对于HIV/AIDS合并隐球菌性脑膜炎的治疗可能有辅助作用[17]。

6 并发症的处理

CM病死率高，这与颅内压显著增高密切相关，因此早期降低颅内压至关重要。常用降颅压药物是20%甘露醇快速点滴，病情为重的可合并呋塞米与白蛋白加强脱水作用。早期认为颅压持续超过30mmH2O且脑室扩大者可行脑室外引流术，但近年来随着颅内压监测的应用，根据美国感染病学会的处理指南的，目前掌握的标准为如果脑脊液压力>250mmH2O则行脑脊液引流，使压力控制在≤200mmH2O，或50%的初压。监测脑脊液压力，每日可重复引流；如持续升高，可行脑室-腹腔分流术。目前临床实践证实，颅压持续超过330mm H2O且脑室扩大者可考虑行侧脑室-腹腔分流术，在积极抗真菌治疗前提下行分流术并不会增加感染扩散的机会，比单纯行脑脊液外引流术更有利于缓解病情[18] 。兰俊等[19]对较早出现高颅压和最高颅压≥ 330mm H2O的患者，及早行侧脑室-腹腔分流术和脑室外引流术可防止脑疝发生，减少后遗症状，为抗真菌治疗赢取时间。也有选用大剂量肾上腺皮质激素治疗的，但因可能影响真菌感染的控制，应慎重应用。

早期发现和治疗对改善患者预后、提高患者生存质量非常重要[20]，但CM的治疗是一个长期复杂的过程，包括早期诊断、合理使用抗真菌药物、药物毒副作用的处理、并发症的处理及疗效监测，AIDS的预防，及重症隐球菌脑膜炎伴有高颅压的处理仍有待进一步研究，得出一个综合的治疗方案。

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