川参胶囊对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响

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摘要：目的观察川参胶囊对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响。方法结扎冠状动脉左前降支致心肌缺血模型，用川参胶囊分别以0.15 g/kg,0.30 g/kg，0.60 g/kg灌胃给药14 d，观察川参胶囊的药理作用。结果：川参胶囊对心肌缺血大鼠的心脏功能有明显的改善作用，能增强心肌收缩力，改善心肌舒张的顺应性，表现为心率加快，颈动脉血压、左心室内收缩压、左心室内压±dp/dt明显增高，与模型组比较有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；模型组与假手术组比较血青中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌酸激酶(CK)含量显著升高，丙二醛(MDA)显著降低；川参胶囊能明显减少血青中SOD，LDH，CK含量，增加血清中MDA含量，与模型组比较有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；模型组大鼠出现明显的心肌缺血和心肌梗死，川参胶囊各组心肌缺血及心肌梗死程度与模型组比较，其病变程度显著减轻(P＜0.01)，光镜和电镜观察可见川参胶囊能明显减轻心肌病理损伤。结论：川参胶囊对大鼠结扎冠状动脉所致心肌缺血损伤具有明显的保护作用。

关键词：川参胶囊；冠状动脉结扎；心肌缺血；大鼠

中图分类号：R542.2 R285.5　文献标识码：A　文章编号：1672－1349(2007)09－0842－03

川参胶囊系中国人民第四军医大学药物研究所研制的复方中药制剂，经临床试用表明该药具有活血化瘀，行气止痛，平肝熄风的功效，可用于治疗心肌缺血、冠心病、脑动脉硬化症之血瘀气滞、肝虚风动证。为明确其药理作用，现进一步观察川参胶囊对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响。

1　材料与方法

1．1　实验材料：药品为川参胶囊药粉，由本所制剂室提供，临用前用蒸馏水配成不同浓度备用。阳性对照药为地奥心血康胶囊(成都地奥制药集团有限公司生产)。试剂为红四氮唑，国药集团化学试剂有限公司，伊文思蓝(Evan’s blue，Fluka)进口分装，上海化学试剂采购供应站经销；超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)及肌酸激酶(CK)试剂盒均为南京建成生物工程研究所产品。仪器，独立换气笼盒(IVC)饲养系统(上海绍丰实验动物设备有限公司)；日立KY2000型半自动生化分析仪；德国蔡司Axioskop 40显微镜；DH－140动物人工呼吸机(浙江医科大学医学仪器实验厂)；RM－6280型多道智能生理信号采集、处理系统，JEM－2000EX透射电镜。动物，SD大鼠80只，雌雄各半，体重(240±20)g，10周龄，由中国人民第四军医大学实验动物中心提供，合格证号：scxk(军)字第2002－005号。

1．2　冠状动脉结扎造模参见文献[1]方法造模。

1．3　分组术后第4天选择冠状动脉结扎手术成功(符合实验要求)的50只动物将其随机分成5组，每组10只，分别为模型组、阳性药物组(地奥心血康胶囊0.30 g/kg)及川参胶囊小剂量组(0.15 g/kg)、中剂量组(0.30 g/kg)、大剂量组(0.60 g/kg)。另设假手术组10只。各组动物每日给药1次(模型组和假手术组动物给等体积蒸馏水)，连续给药14 d。

1．4　评价指标

1．4．1　心功能检测：术后稳定30 min后开始记录采集信号，观察心电图、颈动脉血压、左心室内收缩压、左心室压力微分±dp/dt的改变。

1．4．2　生化指标的测定，于心功能指标检测结束后，颈动脉取血5 mL－6 mL，静置，待血凝后离心(2 500 r/min，15 min)，取血清，按试剂盒标示方法用日立KY2000型半自动生化分析仪测定血清中SOD，MDA含量及LDH和CK活力。

1．4．3　心肌缺血及梗死范围：颈动脉取血后，将0.3％伊文思蓝3.0 mL通过颈动脉注入心脏，开胸取出心脏，用生理盐水冲洗，吸水纸沾去多余水分后称左心室湿重。在心脏结扎线以下，平行冠脉沟将心室横切成相等厚度(3min)的5片，放入用0.1％的磷酸缓冲液(pH 7.4)新配制的10 g/L红四氮唑溶液中，在37℃恒温水浴染色15min。梗死部分不被染色，未梗死部分呈蓝色，将未着色的缺血区域小心切下，并称湿重。用以下公式计算缺血心肌占左心室重量的百分比，心肌梗死范围％＝(未着色的缺血区域湿重/左心室湿重)×100％。

1．4．4　病理组织学检查：切取左心室固定于10％甲醛中固定后，流水冲洗，经各级乙醇脱水，二甲苯透明，浸蜡包埋，切片，HE染色，封固，光镜观察其显微结构。

1．4．5　心肌细胞超做结构检，切取左心室固定于3％戊二醛溶液中，经各级丙酮脱水，环氧丙烷浸透，Epon812包埋，65℃聚合，切片，电镜观察其超微结构。

1．5　统计学处理：所测数据以均数±标准差(x±s)表示，用SPLM软件以t检验法进行统计学处理。

2　结　果

2．1　川参胶囊对冠状动脉结扎大鼠心功能的影响，川参胶囊大、中、小剂量组灌胃给药14 d后对心肌缺血大鼠的心脏功能有明显改善作用，能增强心肌收缩力，改善心肌舒张的顺应性，表现为心率加快，颈动脉血压、左心室内收缩压增高，与模型组比较有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。

2．2　川参胶囊对冠状动脉结扎大鼠血生化指标的影响，与假手术组比较，模型组血清中SOD，LDH，CK含量显著升高，MDA含量显著降低。川参胶囊中、大剂量组灌胃给药14 d均能明显减少血清中SOD，LDH，CK含量，而血清中MDA含量明显增加，与模型组比较有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。

2．3　川参胶囊对冠状动脉结扎大鼠心肌缺血及梗死范围的影响模型组大鼠出现明显的心肌缺麻和心肌梗死，川参胶囊各剂量组灌胃给药14 d，心肌缺血及心肌梗死程度与模型组比较，其病变程度显著减轻(P＜0.01)，并呈现一定的量效关系。

2．4　病理组织学检查：镜下观察可见假手术组动物心肌排列正常，心脏横纹清晰，个别标本肌横纹稍欠清楚，肌核轻度增生，未见炎细胞浸润。模型组与假手术组比较，心肌呈明显肿胀、变性，肌横纹消失，部分标本肌组织变性、坏死，肌糖原被溶解样，胞浆几乎呈空泡化，个别区域肌核明显增生，有淋巴细胞浸润及灶状心肌梗死。川参胶囊小、中、大剂量组和地奥心血康组仅个别动物心肌呈轻度变性，区域肌横纹不清，肌核轻度增生，而大部分动物心肌基本正常；各治疗组之间对比观察，心肌横纹等形态学改变有一定剂量关系，即剂量越大其病理改变相对较轻。

2．5　心肌细胞超微结构检查：电镜下观察可见假手术组动物心肌细胞Z线规则，肌小节清晰，肌丝排列规则、整齐，三联体明显，线粒体嵴清晰，在肌丝束间排列成单排，模型组与假手术组比较，部分心肌细胞Z线尚规则，但肌丝束间线粒体明显增多，排成多排，肌小节缩短、肌丝断裂，少数肌丝灶性溶解，细胞内水肿电子密度降低，线粒体明显增大，嵴呈同心圆排列，部分嵴不清晰、三联体无明显变化，并可见坏死肌纤维，线粒体散布在细胞外，川参胶囊小、中、大剂量组和地奥心血康组心肌细胞z线基本规则，肌小节尚清晰，肌丝排列基本规则、整齐，三联体的巍池略扩张，线粒体嵴基本清晰，部分嵴模糊不清，在肌丝束间多排列成单排。

3　讨　论

本实验采用完全性结扎冠状动脉左前降支的方法，造成心肌缺血模型，从实验结果看，模型组CK，LDH含量明显升高，心肌细胞坏死增多，而川参胶囊中、大剂量组CK与LDH含量均低于模型组，这表明川参胶囊能有效缓解缺血对心肌造成的损伤，使酶的外漏减少，从而对缺血心肌起到保护作用。

大量氧自由基的生成是心肌缺血造成损伤的主要机制之一。心肌缺血时产生大量的氧自由基，进而对心肌造成损伤。SOD和MDA是目的反映氧自由基损伤的客观指标，随着心肌缺血程度的不断加深，对心肌细胞具有毒性作用的脂质过氧化反应的代谢产物MDA含量逐渐减少，而对氧自由基具有特异性抑制作用的SOD活性逐渐增高，导致心肌坏死。通过本实验发现，川参胶囊中、大剂量组及阳性药物组能显著降低心肌缺血大鼠血中SOD活性，同时增高MDA含量，使心肌细胞坏死明显减少，具有抗心肌缺血损伤的作用。

左室舒张末压、左室内压及其最大上升、下降速率(±dp/dt)可综合评价心肌收缩和舒张功能。本实验采用结扎法后，用血流动力学指标证实用参胶囊具有显著改善心肌缺血时的心肌舒缩功能；心肌梗死范围可作为观察心肌缺血的主要指标，本实验同时采用1％红四氮唑溶液大体标本染色测量心肌梗死范围，结果证实川参胶囊可明显缩小冠脉结扎大鼠的心肌梗死范围，能不同程度地减轻心肌缺血及心肌梗死程度．减轻心肌缺血的病理改变。提示川参胶囊对结扎冠状动脉所致大鼠心肌缺血损伤具有明显的保护作用。