硒的生物酶与抑癌机制研究进展

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【关键词】 硒酶；癌症；抑制

文章编号：1003-1383(2008)05-0620-03中图分类号：R 73；R 151.2文献标识码：Bお

自1817年瑞典化学家Berzelius发现了元素硒(Selenium，Se)至今，人们已开始认识到生物微量元素硒在生命过程中的重要性［1］。硒在人体组织中主要是以硒半胱氨酸(Se-Cys)和硒蛋氨酸(Se-Met)的形式存在，构成了硒蛋白或含硒酶。本文就硒酶及其抑癌作用机理综述如下。

1.硒的分布情况

硒是一种半金属元素，在化学元素周期表中位于第四周期，第六族的第34位，常以+2、 0、+4和+6价氧化态存在。硒大约占地壳组成的90/10亿，其中+6价氧化态是无机硒盐最广泛的存在形式［2］。由于硒在地壳中的含量分布不均，其在水源及动、植物食品中含硒量也不尽一致，硒分布存在着明显的地区性差异，从而影响人类硒的摄入过程［3］。人体内含硒总量为14～21 mg，以肝、胰、肾含量较高(其中肾脏含硒是肝脏含硒的4倍，肝脏是其余组织硒含量的4倍)，皮肤和肌肉含硒量均低于血液。人体每日硒的摄入量受食物含硒量的影响：一般动物含硒量，鱼类＞肉类＞谷类和蔬菜(大蒜和蘑菇含硒量较大)，而食物含硒量又受土壤含硒量的影响［4］。硒的摄入量存在个体差异，其吸收率与硒的存在形式有关，口服固体亚硒酸盐1 mg的吸收率为20％～40％，溶于水后吸收率可高达90％～95％。硒的吸收也受食物中某些化学物质的影响：食物中含汞、铜、锌、砷过多，可干扰硒的吸收和生物学效应，大分子量有机基团的存在利于硒的吸收和利用，此种基团存在于谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)中，以亚硒酸盐、DL-硒蛋氨酸和DL-硒氨酸形式存在的硒也可吸收［1］。从肠道吸收入血浆中的硒，大部分与α或β球蛋白结合，少部分与血浆极低密度和低密度脂蛋白结合，红细胞GSH-Px是硒的存在形式［3］。

2.硒酶的作用

上世纪60年代至今，人们已发现的硒酶中具有抗氧化功能的有谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxi-dase，SeGPx)，磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶(phospholipidhydroperoxide glutathioneperoxidase，PHGPx)，在甲状腺激素的生物合成和代谢中具有重要作用的5’-脱碘酶(iodothyronine deiodinase，ID)，以及近期报道的在细胞增殖过程中具有重要功能的硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reduce-tase，TR) ［5］。

①硒与谷胱甘肽过氧化物酶：SeGPx是生物体内重要的抗氧化含硒酶，此酶的活性中心是Se-Cys。它是以还原型谷胱甘肽(GSH)为底物，通过促进氢过氧化物代谢，清除细胞呼吸代谢中产生的羟自由基和过氧化物，生物大分子结构免受氧化损伤，从而维持细胞正常的生理功能。当硒缺乏时，SeGPx活性显著降低，可导致心肌纤维坏死，心肌小动脉和毛细血管损伤。同时，肝中SeGPx的活性也会显著下降，而不能很好地清除肝脏内产生的H2O2和ROOH，致使它们大量蓄积在肝脏组织内，最后导致肝细胞病变甚至死亡［6］。

②硒与磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶：PHGPx是第一个已知的直接作用于磷脂氢过氧化物的单体膜结合酶。经研究发现一分子该酶含有一原子硒，并且它的活性中心也是Se-Cys。PHGPx的分布很有特点，它存在于红细胞以外的所有组织中，尤其是在中的大量分布，提示它与男性生殖有密切的关系［4］。此外，它还可以从一些途径抑制在动脉粥样硬化的过程中担当重要角色的低密度脂蛋白(LDL)的氧化，保护细胞免受氧化型LDL的损伤，在一定程度上起到预防动脉粥样硬化的作用［7］。

③硒与5’-脱碘酶

T4-5’-l型脱碘酶是继SeGPx之后的又一个在哺乳动物组织中发现的含硒酶［8］。它的活性受硒营养水平的调节，反应的实质是氢原子对碘的取代，因此可视为是一种还原反应。T4-5’-l型脱碘酶一方面能催化甲状腺素T4转化为生物活性更高的三碘甲状腺原氨酸T3，另一方面可使甲状腺激素降解为低活性或无活性的形式，调控有机体的生理功能。硒缺乏时引起脱碘酶活性下降，T4向T3转化受阻，导致T4升高T3降低，同时甲状腺组织中DNA、RNA、蛋白质合成增加，组织生长加快和功能增强，引起甲状腺增生肿大和激素代谢紊乱［9］。

④硒与硫氧还蛋白还原酶：1997年，有人通过试验发现哺乳动物肝和肾中TR活性对硒营养状况非常敏感［6］。TR是一种含黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的蛋白，硒原子是该酶活性中心的一部分，它能催化硫氧还蛋白(Trx)上的S2还原成(-SH)2，同时使NADPH 氧化成NADP，所以它属于吡啶核苷酸二硫化物氧化还原酶家族［10］。TR硒蛋白对氧化剂敏感，它的构型变化会影响到与其他分子的相互作用，这对触发细胞信号引起机体应答使之产生氧化应激极为重要［11］。近期有人发现，TD-TR系统还具有使脱氢抗坏血酸还原，参与维持肝内抗坏血酸水平的作用。抗坏血酸从氧化型转化为还原型的循环对人体细胞中维持该维生素的贮备是极为重要的，因此这对于Trx、TR系统功能的研究又有了新的意义［12］。

3.硒对癌症的抑制作用

1911年德国学者发现亚硒酸钠能促使小鼠的移植性癌退化［13］。硒营养能降低癌症总发病率和总死亡率，硒的抑癌作用及其机理研究引起了肿瘤学、营养学、流行病学以及生物化学的极大兴趣。实验肿瘤学研究表明［14］，硒对动物自发以及化学致癌剂和病毒诱发的肿瘤，以及抑制肿瘤的形成均有抑制作用；流行病学调查发现，摄入硒的量越高，癌症发病率越低；体外实验证实：硒对肿瘤细胞的生长和(或)存活力有明显抑制作用，硒对肿瘤细胞有杀伤作用及硒抑制肿瘤的特异性［15］。其抑癌作用表现在以下几方面：①硒能降低致癌因子的诱变性：硒可以降低某些能激活致癌原的羟化酶(AHH)的活性，提高解毒酶系统如葡萄糖醛基转移酶的活性；硒影响致癌物在体内的代谢过程，可能介入某些致癌物的代谢，改变了酶与致癌物的结合形式或结合位点，使致癌物活性下降，从而保护机体免受致癌物的侵蚀；同时，硒能够对抗汞、镉、砷等重金属元素对机体的危害作用［16］。通过硒对镉诱导癌症的阻抑实验，结果表明：硒抑制镉所致C-myc、C-los、C-jun表达，并抑制了AP-I及JNK的活性，机理可能是硒的抗氧化作用或形成硒镉复合物的理论可以解释［17］。②硒能选择性抑制癌细胞的生长：硒是肿瘤细胞的双向调节剂，硒的水平明显影响癌基因(c-myc)与抗癌基因(c-los)的表达［15］。体外BEL-7420人癌细胞培养，补充亚硒酸钠后利用点杂交技术，发现机体中癌基因的表达明显降低，而抗癌基因的表达则明显升高［16］，说明硒加强了抗癌基因在机体内的作用，同时，抑制了体内癌基因的表达，使得机体癌细胞的生长受到一定程度的抑制。硒能够直接杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞的生长；能抑制癌细胞的能量代谢，从而抑制癌细胞的生长。③硒诱导肿瘤细胞凋亡：细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是指在一定生理和病理情况下，机体为维护其内环境的稳定，通过基因调控使得细胞自动消亡的过程［13］。其典型特征是保持完整膜结构的细胞固缩，特异性细胞浆大泡，染色体浓聚，核碎裂后被膜包裹形成凋亡小体，核酸内切酶激活将DNA切割成为185bp的片断显示特征性DNA梯形［15］。细胞凋亡是机体维持内环境稳定的分子机制之一，在维持组织、器官的正常形态和功能方面起着非常重要的作用。若基因突变使得凋亡调控信号下调，发生突变的细胞得以生存且异常增殖，并最终形成肿瘤［16］。因此，在癌症发展和促进阶段的研究方面，抑制肿瘤细胞凋亡已成为热点之一［15］。有人利用DNA电泳及流式细胞仪分析的方法进行实验，证实硒能够促进Hela肿瘤细胞的凋亡，这可能是硒抑制肿瘤细胞生长的机理之一［18］。

目前认为，低硒不利于机体抵抗肿瘤，适当补硒对肿瘤患者的预后有益，硒通过硒酶发挥作用。但硒对肿瘤细胞抑制的确切机理还不完全清楚。因此，硒对肿瘤的作用尚需进一步的研究和探讨。

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(收稿日期：2008-07-21 修回日期：2008-09-11)