中药诱导肿瘤细胞凋亡的研究概况
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关键词 中药 肿瘤 细胞凋亡 文献综述
细胞凋亡(Apoptosis)又称细胞程序性死亡(Programmed cell death,PCD)。1972年英国科学家kerr提出了它在形态上与坏死细胞的不同［1］，是有核细胞在受到生理或病理信号刺激后通过启动自身的遗传机制，主要通过内源性DNA内切酶的激活而发生的自动死亡过程［2］。细胞凋亡在控制生物体细胞的增殖和分化及肿瘤的发生和生长方面起着重要作用，本文着重对中药诱导肿瘤细胞凋亡的研究现状作一综述。
1 细胞凋亡与恶性肿瘤
细胞的增殖、分化和凋亡相互协调，维持着正常组织的生长平衡，如果打破这种平衡，凋亡受抑，细胞死亡率降低，机体不能重新恢复调节，表现出生长优势，最终形成肿瘤。癌基因、原癌基因、抗癌基因的激活、表达、过表达以及突变失活都可能是肿瘤发生的启动因素。在人类肿瘤中，bcl-1基因的发现正突出地反映了细胞凋亡与肿瘤发生的关系。有观点认为肿瘤细胞可能起源于本应该走向凋亡而未能发生正常凋亡的细胞。而肿瘤细胞群体为了维持整体的高度增殖，也需要对可能的癌细胞进行抗细胞凋亡的检验，保留那些能抗拒细胞凋亡而得以存活的细胞，并转为癌细胞。也就是说，肿瘤细胞的高增殖力，即可从瘤细胞的高增生力和低分化程度中获得，也可从癌细胞的凋亡受抑、生存延长中获得，这在滤泡型B淋巴瘤中已得到证实。因此，诱导细胞凋亡给恶性肿瘤的治疗提供了一条新的思路［3］。已有大量的研究证实临床治疗剂量范围内的放、化、热疗等抗癌疗法，杀伤肿瘤细胞的作用机理之一就是引发肿瘤细胞凋亡。因此，如何选择理想的方法进一步提高肿瘤细胞凋亡率，抑或借此增强肿瘤细胞对化、放疗凋亡激活作用的敏感性，达到肿瘤消退或逆转的目的，将是肿瘤治疗的研究重点。
2 中药诱导肿瘤细胞凋亡机制
2.1 阻滞肿瘤细胞生长周期：根据细胞的增殖特点，每一代细胞分裂都必须经历Gl-S-G2-M四个周期，多种中药通过影响细胞分裂周期而诱导细胞凋亡：小柴胡汤是通过使癌细胞阻滞于G0期而抑制肝癌和胆管癌细胞增殖的［4］；天花粉蛋白诱导小鼠黑色素瘤细胞凋亡的主要途径是使肿瘤细胞G0／G1期细胞增加，S期细胞减少，呈现明显的G0／G1期阻滞现象，抑制肿瘤细胞的分裂增殖［5］；天然植物红豆杉的茎皮中提取的抗癌药紫杉醇诱发乳腺癌细胞凋亡是使癌细胞分裂阻滞于分裂中期［6］；雄黄对早幼粒白血病复发的多药耐药细胞即K562／ADM细胞凋亡有明显诱导作用［7］；500mg／L大蒜油可明显抑制胃癌细胞生长，促进P53、P21的表达，抑制细胞恶性增殖，诱导凋亡，促进细胞分化［8］；中药肝康冲剂的抗癌作用是通过阻滞人肝癌BEL-7402从G0／Gl期进入S期［9］；莪术挥发油提取物β-抗癌成分榄香烯(β-Elemene)，能抑制HL-60和K562白血病细胞增殖，阻滞肿瘤细胞从S期进入G2／M期［10］，并能阻滞肝癌细胞从G0／G1期进入S期［11］，两者DNA凝胶电泳及透射电镜超微结构观察均呈典型凋亡细胞特征；另有研究表明康莱特(从中药薏苡仁中提取的抗癌新药)在多种癌组织中，可能以阻滞肿瘤细胞核分裂的方式，使癌细胞停止在G2 M期，抑制癌细胞增殖并导致细胞凋亡［12-13］；龙蛇羊泉汤作用于小鼠肿瘤组织在电镜下可见特征性凋亡细胞的出现，流式细胞仪检测出在G1期前出现凋亡峰，因而可以引起小鼠膀胱肿瘤细胞凋亡［14］。
2.2 影响癌基因和抑癌基因的表达：主要有如下几方面。
2.2.1 对P53抑癌基因表达的影响：人类肿瘤中常发生P53抑癌基因异常，包括从突变到完全缺失。因此，P53抑癌基因在调节细胞增生方面起着重要的作用。通过把野生型P53抑癌基因导入到缺正常P53活性的细胞株，可证明一系列由P53介导的功能。如对于来自小鼠髓样细胞白血病和人大肠癌的P53基因阴性细胞株当导入野生型P53基因并使之表达时，会导致宿主细胞发生严重的凋亡。因此P53抑癌基因参与了启动细胞凋亡的过程。魏小龙等曾研究低分子量地黄多糖(LRPS)对P53基因表达的影响，结果发现：LRPS在最适抗肿瘤剂量20mg/kg和40mg／kg条件下，Lewis肺癌组织内P53基因的表达水平分别为1.52和1.48，而对照组仅为0.46。说明LRPS能使Lewis肺癌组织内P53基因表达明显增加。因此LRPS对抗癌基因P53的表达的影响是其抗癌的作用机制之一［15］。研究健脾理气药含药血清诱导人肝癌细胞SMMC7721凋亡，发现其抗癌机制是通过上调P53基因的蛋白表达［16］。柏叶、款冬花、三七、银杏、桑寄生和高良姜等多种中药所含的抗癌成分皮素具有抑制突变型P53的作用，在高表达突变型P53人的乳腺癌细胞中加入皮素，能抑制P53的表达［17］。
2.2.2 对bcl-2、bax及c-myc基因表达的影响：现有资料表明，无论在生理还是病理状态下的细胞凋亡，bcl-2原位癌基因都是关键的调控因素。bcl-2过度表达，可特异性地抑制细胞在应答某些刺激时发生的细胞凋亡，bcl-2的表达与临床上多种肿瘤恶预后有关。如急性粒细胞性白血病和前列腺癌病人中一旦出现bcl-2蛋白表达，其预后不佳。但如果在肿瘤细胞中导入bcl-2的抑制基因，可诱导细胞凋亡。bax属于bcl-2的家族，可与bcl-2形成二聚体，而使bcl-2蛋白失活，加速细胞凋亡作用［18］。当有刺激性因子存在时，c-myc表现为典型的原癌基因刺激细胞分裂作用；而当这些因子缺乏时，c-myc基因产物启动细胞凋亡［19］。中药有效成分对c-myc的作用结果也表现出如上所述的两种作用，如复方中药软坚消肿液诱导人胃癌MGC-803细胞凋亡的可能机制是下调bcl-2基因的表达，增强c-myc的表达［20］；复方中药“冬夏丸”在体外对6株人肿瘤细胞均有显著的生长抑制效应，抑制率均随浓度的增加而增高，多数细胞系的半抑制浓度(IC50)相近［21］；另一研究发现化痰散结方含药血清对人肺癌细胞(spc-A1)也有抑制作用［22］；榄香烯可诱导多种肿瘤细胞发生凋亡，其作用机制可能与癌基因bcl-2/c-myc表达减少而P53表达增加有关［23］。
2.3 通过对肿瘤细胞的直接杀伤作用诱导凋亡：冬凌草、大黄、茯苓、人参、三七等均有良好的损伤肿瘤细胞DNA而抗白血病作用。从细胞凋亡角度分析，推测其作用与直接杀伤细胞引起的坏死不同，而是使白血病细胞遵循一定程序的较慢的细胞程序性死亡(PCD)［24］。另有实验研究结果表明玉竹提取物B(EB-PAOA)能抑制人直肠癌CL-187细胞的增殖，而直接诱导肿瘤细胞凋亡［26］。活血化瘀复方［26］、复方解毒片［27］(由白花蛇舌草、大青叶、山慈菇等组成)可抑制恶性白血病细胞生长，诱导白血病细胞的凋亡。雄黄是外科剧毒中药，有学者对其抗癌作用进行了大量实验研究，证实其具有与中医治疗肿瘤之“以毒攻毒”相似之功效［28］。
3 结语
细胞凋亡是当前生命科学中的研究热点。肿瘤与凋亡的关系密切，利用凋亡机制清除肿瘤细胞引发出抗癌、治癌的新概念、新手段。中医药可通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。但中医的特点是使用方剂而不是单一中药，因此，如何筛选有效的中药成分及有效的组方来达到诱导肿瘤细胞大量凋亡，是今后中药抗肿瘤领域的新课题。
4 参考文献
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