药物提高脑缺血耐受探讨
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【摘要】 目的对药物提高脑缺血耐受作用进行探讨。方法分析高脑缺血耐受的特点和机制，探讨化学药物、中药提高脑缺血耐受的特点和可能机制，提出开展中药提高脑缺血耐受的研究思路。结果在分析化学药物提高脑缺血耐受的特点和可能机制的基础上，提出了中药脑缺血耐受性的特点和可能机制。结论提出开展中药提高脑缺血耐受更具有前景，改善微循环是其提高脑缺血耐受的重要机制。
【关键词】 脑缺血; 化学药物; 中药
脑缺血耐受现象[1](brain ischemic tolerance，bit)是指预先短暂性缺血或轻度缺氧激发或动员机体内在的防护能力，使机体对随后严重的缺血、缺氧产生防御和保护作用的现象。脑缺血耐受现象最初在研究心肌缺血时发现，脑、骨骼肌、肝、肾、小肠等器官中也发现了类似现象。
1 脑缺血耐受的机制
脑缺血耐受的产生涉及递质、受体、通道、基因表达、蛋白质合成的多环节调控的复杂生物学过程。多数人认为bit一般机制为：缺血预处理可引起组织释放以腺苷为主的内源性递质，并与相应的受体结合，通过激活信号传导通路启动特定的基因，表达出具有保护作用的效应物。现认为脑缺血耐受的机制主要有兴奋性氨基酸(eaa)、炎症、热休克蛋白(hsp)、腺苷、细胞凋亡、反应性星形细胞增生和信号传导通路。
2 药物对脑缺血耐受的提高作用
2.1 化学药物对脑缺血耐受的影响及特点 现代 医学对提高脑缺血耐受有物理性预处理和化学药物预处理两种，目前以化学药物预处理为主。
2.1.1 腺苷腺苷是一种内源性神经保护剂，它能够抑制兴奋性氨基酸释放，阻止了兴奋性氨基酸诱导的神经元除极效应，降低细胞膜对钙离子的通透性，扩张血管，抑制炎性细胞黏附和浸润，抑制血小板聚集，减轻炎性细胞、自由基介导的血管内皮损伤;用选择性腺苷a1受体激动剂cpa预处理能起到明显的脑保护效应。
2.1.2 3-硝基丙酸(3-npa)[2]3-npa是从植物或真菌中提取的一种细胞毒性物质,能不可逆地抑制琥珀酸脱氢酶(sdh),大剂量重复使用可导致神经细胞变性和凋亡,但单次小剂量应用不会引起任何出血、坏死或凋亡,动物也不会发生行为学改变,反而能诱导对组织的保护作用。3-npa主要抑制线粒体呼吸链复合物;它可通过影响能量代谢而引起缺血耐受。
2.1.3 抗生素某些抗生素除具有抗感染效应外，还能抑制细胞能量代谢。
2.1.4 物近年来的研究表明,临床常用的吸入对脑组织缺血性损伤有保护作用。
2.1.5 阿司匹林阿司匹林是一种非甾体抗炎药，近年来发现其有直接的神经保护作用。有人用大鼠颈总动脉联合大脑中动脉结扎制作大鼠局灶性脑缺血模型，发现阿司匹林15 mg/kg及15 mg/kg以上剂量的确能缩小脑梗塞体积,减轻缺血性脑损伤。
2.1.6 内毒素[3]小剂量内毒素(0.05 mg/kg)预处理后,中性粒细胞浸润增加但并未产生脑损伤，反而可以减轻脑水肿和减少脑梗塞体积，产生脑保护作用。
2.1.7 缓激肽缓激肽是一种血管舒张肽，大鼠局灶性脑缺血2 h，提前向颈外动脉持续泵入缓激肽[10 μg/(kg·min)]15 min，再灌注24 h，后检测发现脑梗塞体积较对照组减小42.2%，脑水肿和血脑屏障通透性也降低，提示缓激肽预处理可抵抗脑缺血损伤。
2.1.8 神经营养因子(ntf)ntf是一组能支持神经元发育和存活的小分子多肽，包括神经生长因子(ngf)、脑源性神经营养因子(bdnf)、和胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)，如短暂性局灶性脑缺血后皮质神经元bdnf mrna表达上调，大鼠永久性mcao前8 d给予2.1 μg/d的bdnf预处理，可使脑梗塞体积缩小，提示bdnf可能具有脑保护作用。
综上，通过化学药物预处理提高脑缺血耐受作用，可以发现化学药物在提高脑缺血耐受时有自身的优势，化学药物能够很快达到靶器官或靶组织;化学药物能够很快使缺血脑组织再灌注、限制血栓栓塞性闭塞、增强脑组织对缺血的耐受性;化学药物可以反复运用达到预防和 治疗 的目的。虽然相应的化学药物预处理可以呈现较好脑缺血耐受作用，但是化学药物也有很多缺点，如腺苷a1受体激动剂和神经营养因子等价格较贵，且给药方式受限;红霉素等抗生素因涉及抗生素的合理应用，不能广泛和反复应用;3-硝基丙酸、物吸入、阿司匹林等因不良反应或不适宜正常状况下反复应用。上述诸多因素使化学药物在提高脑缺血耐受作用的应用中受到了制约。因此近年来国内外学者将目光投向中药及天然成分的研究上。
2.2 中药对脑缺血耐受的影响及特点祖国医学没有脑缺血耐受的明确提法，但祖国医学对脑缺血辨证清楚，脑缺血属于中医“缺血中风”的范畴。缺血中风的发生主要与风、火、痰、淤、虚等因素有关,而与“淤”关系最为密切，“活血化淤”是提高脑缺血耐受的基本方法，活血化淤重要的作用之一是改善“微循环”，改善“微循环”有利于提高脑缺血耐受。活血化淤对本病的确凿临床效果，为中药对脑缺血的干预作用提供了依据。
近年来有一些活血化淤功效的中药提高脑缺血耐受的报道。有人[4]发现，丹皮酚可减轻脑缺血再灌注后大鼠迟发性脑损害的严重程度,降低脑缺血再灌注后周围血白细胞数的增加，亦能使脑实质中小胶质细胞和白细胞数明显减少。有报道[5]显示芍药苷对大鼠脑缺血后脑水肿、血脑屏障、大脑局部血流量具有保护作用。研究表明[6]三七三醇皂苷具有增强预缺血诱导的大鼠脑缺血耐受作用,并上调其胶质纤维酸性蛋白和碱性成纤维细胞生长因子表达。有人认为[7]大黄素甲醚可增强缺血预处理诱导的大鼠脑缺血耐受作用,下调脑组织再灌注损伤时il21b和tnf2a的表达,二者具有叠加作用。关欣等[8]发现蒺藜皂苷能够减轻大鼠大脑中动脉阻断后的脑缺血神经功能缺损。有人[9]利用改良的pulsinelli-brierley4血管闭塞法制成小鼠全脑缺血再灌注动物模型，发现小檗碱可以增加小鼠全脑缺血后海马ca3区bc1-2基因的表达,降低ca1区bax基因的表达,从而减少凋亡的发生,可能为其保护脑缺血的机制之一。有人报道[10]通过制作大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，发现阿魏酸钠(sf)能促进脑缺血后神经功能的恢复,减小梗死体积,减轻脑水肿,其机制可能与促进血管生成的作用有关。另外还有 文献 报道，人参中主要成分人参皂苷和银杏叶中主要成分银杏内酯通过增加释放pgi2或降钙素基因肽(cgrp)，减少内皮素，扩张脑血管，增加脑血流量，对脑缺血发挥保护作用，提高脑缺血耐受。在我们的前期实验研究中发现山楂、姜黄、葛根、丹参、五味子、川芎、毛冬青等多味中药对脑缺血有很好的干预作用，预示中药对提高脑缺血耐受很有前景。
中药防治脑血管疾病的 历史 悠久，中药干预治疗脑缺血疾病有很好的疗效，且中药作用温和持久、具有综合治疗作用，可延缓并发症的发生，其多成分、多靶点的特点在防治脑血管疾病方面有极大的优势，中药比化学药物在干预脑缺血耐受中有更多的优点。
3 展望
目前提高脑缺血耐受的化学药物预处理措施较多，可以呈现较好的脑缺血耐受作用，在确认安全性的前提下，对缺血性脑血管疾病高危人群有实用价值，为探讨脑缺血时的内源性保护机制和新药开发奠定了基础。但现存诱导脑缺血耐受的化学药物的损伤性，使其在临床应用中受到了局限。中药治疗脑血管疾病的历史悠久，干预脑缺血损伤病理为多条路经，能够提高对脑缺血的耐受作用。对于脑缺血疾病，中医认为其发病机理与“淤”关系最为密切，因此长期主张使用以“活血化淤”为主的治则来治疗本病，临床也收到较好效果。但对脑缺血耐受的影响研究还不多，脑缺血耐受是近年提出的新学说，临床已证实缺血耐受机制的存在。通过对脑缺血耐受性的提高，延长缺血性脑血管病的治疗时间窗，减轻缺血性卒中的临床后遗症，为缺血性脑血管病的临床防治提供新的方法。通过预处理，提高机体耐受能力，应用具有活血化淤的中药具有更多的优势，未来应是研究的重点。
【 参考 文献】
[1] 方 芳.缺血耐受的研究进展[j].