伏格列波糖胶囊的制备及溶出度测定

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摘要：目的制备伏格列波糖胶囊，并建立溶出度的测定方法。方法以伏格列波糖为原料制备胶囊，采用高效液相色谱法测定溶出度。结果可采用制粒填充工艺成功制备出伏格列波糖胶囊，溶出度方法学验证结果表明伏格列波糖浓度在0.4～2.4μg/ml范围内与其峰面积呈良好线性关系，Y= 822.05X+2663.2（r=0.9999），低、中、高浓度的平均回收率100.1％，RSD=1.1％。采用pH5.8磷酸盐缓冲液100ml作为溶出介质，其溶出结果良好。结论该胶囊制备方法可行，溶出度测定方法操作简单，准确快速，可用于伏格列波糖胶囊的溶出度测定。

关键词：伏格列波糖胶囊；溶出度；高效液相色谱法

伏格列波糖是从放线菌培养液中发现的氨基糖类似物。口服后能竞争拮抗性地抑制肠道内双糖类水解酶，延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖。由于伏格列波糖在肠道内选择性地抑制作用，因而用小剂量即能使血糖曲线的峰值降低且较平坦，导致餐后高血糖的改善，同时胃肠道的副作用也相应减轻[1]。目前据WHO估计1995~2025年，全球糖尿病发病率将增至3％～5%，预计达3亿患者，患者年龄则从65岁以上趋向45～54岁[2]。目前我国已成为世界糖尿病第一大国。我国2型糖尿病所占比例为93.7%，1型糖尿病约占5%，其他类型糖尿病仅占0.7%；城市妊娠糖尿病的患病率接5%[3]。为了满足国内患者的需求，笔者按5类新药注册申报的要求对伏格列波糖制备工艺和溶出进行了研究。

1仪器与试剂

LC-10ATVP 型高效液相色谱仪，SPD-l0AVP紫外检测器，柱后衍生仪器（TY-10，安捷伦公司），电子天平AX205（梅特勒－托利多中国有限公司）。3号胶囊版（重庆朗斯制药机械有限公司）。伏格列波糖对照品(中国生物制品检定研究院，批号：100826，含量：100.00％)；伏格列波糖原料药(上海天伟生物制药有限公司，批号：120903，含量：99.8％ )；乳糖（批号：20120101，镇江康复生物工程有限公司)；淀粉（批号：20120702，成都恒信淀粉有限公司）；硬脂酸镁（批号：130102，安徽山河药用辅料有限公司）；伏格列波糖胶囊(规格：0.2mg，批号：20130301、20130302，20130303)；己烷磺酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为分析纯。

2方法与结果

2.1 处方伏格列波糖0.2g，乳糖50g， 淀粉80g。

2.2 制备工艺乳糖、硬脂酸镁和淀粉分别粉碎过100目筛备用；取处方量的伏格列波糖溶于适量纯化水中作为粘合剂。称取处方量的乳糖和淀粉，过80目筛5次使之充分混合均匀，加入主药溶液，充分润湿均匀，然后用30目筛制粒，于60℃的烘箱中干燥2h，取出用30目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀即得总混物颗粒，测定中间体质量，合格后填充入3号胶囊中，即得。

2.3 溶出量测定的色谱条件和方法

2.3.1色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温35℃；以0.094%己烷磺酸钠的磷酸盐缓冲液（pH5.8）（pH5.8磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾8.34g，与磷酸氢二钾0.87g，加水使溶解成1000ml）为流动相；荧光检测器，激发光波长为350nm，发射光波长为430nm，柱后衍生：反应浴温度约100℃，聚四氟乙烯管反应管长20m（内径0.5mm）；冷却浴温度约为15℃，聚四氟乙烯冷却管长2m（内径0.3mm）。理论塔板数按伏格列波糖峰计算，应不低于7000，伏格列波糖峰与辅料峰的分离度应符合要求。

在此色谱条件下，伏格列波糖与其相邻的色谱峰均能良好分离，分离度大于2.0。理论板数按伏格列波糖峰计算均大于9000。取模拟溶出条件，分别用测定溶出度的溶剂制成空囊壳和空白辅料溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果显示色谱图中伏格列波糖峰形对称，制剂中辅料、空囊壳均对主峰检测无干扰。

2.3.2 标准曲线的制备精密吸取伏格列波糖浓度为0.401、0.802、1.202、1.603、2.004和2.405μg/ml的对照品溶液200μl进样，绘制标准曲线，得回归方程为：Y= 822.05X+2663.2 (r=0.9999)。

2.3.3 精密度实验取同一供试品溶液连续进样5次，以峰面积考察其进样精密度，RSD=1.2％。

2.3.4 回收试验精密称取伏格列波糖原料适量（约相当于伏格列波糖标示量的50%、80%、100%）各3份，加入装有磷酸盐缓冲液（pH5.8）100ml的溶出杯中，再加入处方量空白辅料，照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ D第三法，转速为40r/min，依法操作，经30min后，取适量溶液，用水系滤膜（0.45μm）滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另外取伏格列波糖对照品适量，精密称定，用上述溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含2μg的溶液作为对照溶液，按“2.3.1”项下方法测定。测得平均回收率为100.1％（n=9），RSD=1.1％。

2.3.5 溶出度溶液的稳定性试验取伏格列波糖胶囊溶出度供试品溶液分别在0、2、4、6、8和24h测定，检查其稳定性，RSD=0.78％。表明溶出度供试品溶液室温放置24h稳定。

2.3.6 伏格列波糖胶囊溶出度测定

2.3.6.1由于该品规格非常小（0.2mg），并且在磷酸盐缓冲液（pH5.8）100ml溶液中的溶出效果较好，故采用小杯法测定，以磷酸盐缓冲液（pH5.8）100 ml为溶剂。

2.3.6.2 转速和取样时间的确定取本品，《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ D第三法，设定转速分别为50、75和100 r/min，取样时间为5、10、15、30、45、60 min时，分别取样，同时立即补液。当转速为50 r/min时，溶出已经非常好，至30min时平均溶出量大于90％，且在此出现拐点。因此将转速定为50 r/min，溶出时间定为30min。

2.3.6.3 溶出曲线的绘制取本品，照溶出度测定法，以磷酸盐缓冲液（pH为5.8）100ml为溶剂，转速为50转/min，经5、10、15、30、45、60min时，取溶液适量，同时立即补液，经0.45μm水系滤膜滤过， 精密量取续滤液作为供试品溶液；另取伏格列波糖对照品适量，精密称定，用上述溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含2μg的溶液作为对照品溶液，照“2.3.6.3”项下的方法操作，取上述两种溶液各200μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算平均累积溶出量，溶出曲线参见图1。

图1 伏格列波糖样品的溶出曲线

2.3.6.4 样品溶出度测定结果取本品，按“2.3.6.3”项下的方法操作，当30 min时，取样测定，结果3批样品的溶出度分别为98％、96％、97％，基本溶出完全。

3讨论

本胶囊系制粒填充，工艺简单，不需要特殊设备，制备的胶囊符合《中国药典》2010年版二部附录胶囊剂项下的规定[4]。另外，口服固体制剂的溶出度测定是预测药物生物有效性的一种重要措施。通常用水、稀盐酸或缓冲液作溶剂。由于伏格列波糖水溶性好，所以通过试验选择磷酸盐缓冲液（pH5.8）为溶出介质。

用HPLC法，柱后衍生后检测，可准确、方便、灵敏地测出本制剂中伏格列波糖的溶出度，该方法在0.4～2.4μg/ml范围内有良好的线性关系（r=0.9999）。回收率高，重复性好。辅料和囊壳不干扰测定结果。

参考文献：

[1] 任正康, 谢剑仑. 伏格列波糖分散片治疗 2 型糖尿病的疗效分析[J]. 中国现代药物应用, 2011, 5(7): 9-10.

[2] 张莹芳.糖尿病治疗药物的现状及进展[J].海峡医药，.2006，18（2）：7-11

[3] 代庆红，王忠冬.中国糖尿病的现状调查[J].中国医药指南，2011，9（13）：206-208

[4] Kato A, Hayashi E, Miyauchi S, et al. α-1-C-Butyl-1, 4-dideoxy-1, 4-imino-l-arabinitol as a Second-Generation Iminosugar-Based Oral α-Glucosidase Inhibitor for Improving Postprandial Hyperglycemia[J]. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(23): 10347-10362.