右美托咪定抗炎作用于脓毒血症的研究进展
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【摘要】 右美托咪定作为一种新型高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，能提供抗焦虑镇静抑制唾液分泌抗交感和稳定血流动力学等多种效应。即使大剂量也不抑制呼吸，并对心、肾、脑等器官功能具有一定保护作用，脓毒血症是当前在临床上最具威胁性的一种并发症，具有发病率高、病死率高、高耗资和发病率持续增加的特点，严重威胁人类的健康，如何降低死亡率、改善患者预后是目前科研工作者所关注的焦点，目前控制感染为最基本最有效治疗方法，近年来越来越多的临床科研工作者将右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）应用于脓毒血症的治疗研究，本文综合分析了DEX药理特点、抗炎机制以及对脓毒血症组织和器官的保护作用进行了详细论述。
【关键词】 右美托咪定； 脓毒血症； 抗炎及器官保护； 研究进展
中图分类号 R459.7 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2015）8-0159-03
doi：10.14033/ki.cfmr.2015.08.080
右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一种新型高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，能提供抗焦虑、镇静、抑制唾液分泌、抗交感和稳定血流动力学等多种效应，即使大剂量也不抑制呼吸，并对心、肾、脑等器官功能具有一定保护作用，因此成为一种广泛应用的麻醉辅助用药。通常是作为一种镇静剂来使用，主要用于术中或重症监护病房（Intensive care unit，ICU）患者的镇静。α2肾上腺素受体激动剂DEX近年来其抗炎作用也被发觉，研究已证明α2肾上腺素受体激动剂如去甲肾上腺素、可乐定都有潜在的抗炎作用，能够抑制炎性因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-a，TNF-a）、白细胞介素（Interleukin，IL）-β、IL-6[1-3]。脓毒血症（sepsis）是一种临床综合征，其特点是一种由感染引起的全身性炎症反应。是当前临床上最具威胁性的并发症，其发病率高、病死率高、高耗资和发病率持续增加的特点已经成为重症患者中、后期死亡的主要原因[4]。目前临床治疗以控制感染为最基本最有效的治疗方法，近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒症的病死率仍高达30%以上。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁。因此，脓毒血症的治疗研究有着极重要的意义。近年来，研究者将DEX应用于脓毒血症的治疗研究，并发现DEX对脓毒血症导致的多器官损伤具有保护作用。
1 右美托咪定的一般概述
1.1 DEX药理特点
α2肾上腺素受体激动剂DEX它选择性地与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1600∶1，与α2肾上腺素受体的亲和力为可乐定的8倍。其半衰期也较可乐定短，分布半衰期大约为6 min，消除半衰期大约为2 h，药代动力学方面的可预测性更强。右美托咪定于1999年被美国食品药品管理局（FDA）批准应用于ICU短时间（
1.2 DEX的抗炎作用
在一些动物模型、培养的细胞及患者中发现右美托咪定具有抗炎作用。例如，右美托咪定能调节由脂多糖（LPS）诱导的鼠巨噬细胞炎症反应，在脂多糖激活小神经胶质细胞诱导的炎症能被DEX抑制[5-6]。角叉菜胶注射导致的局部炎症反应，在局部应用DEX发现能减轻注射部位水肿，并减少炎性因子TNF-α、COX-2的产生，心脏手术术中应用DEX可抑制体外循环期间局部缺血-再灌注损伤相关的炎症反应[7-8]。提示DEX可以用于败血症以及其他局部或全身性炎症反应中。以上实验结果均证明DEX具有明显的抗炎作用，大大提高了该药物的临床应用价值[9]，扩大了其潜在的临床应用范围，也激发了人们对于其抗炎作用的研究热情。
1.3 右美托咪定抗炎的可能机制
1.3.1 抑制单核巨噬细胞和小胶质细胞炎性因子的表达 小鼠巨噬细胞给予LPS建立内毒素炎性模型，给予不同浓度的DEX（0.01、0.1、1.0、10、100 μmol）处理，发现临床剂量（0.01～0.1 μmol）对激活巨噬细胞炎性因子无影响，而高于临床剂量时，表现出对诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、一氧化氮及环氧合酶-2（COX-2）、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10等的双向（由抑制到增强）调节作用[5]。小胶质细胞是中枢神经系统中的一种定居巨噬细胞，在神经炎症中起到重要作用，而谵妄与小胶质细胞的神经调节作用相关。小胶质细胞在神经炎症条件下激活，启动炎症级联反应，过度激活的小胶质细胞产生大量的一氧化氮、前列腺素E2（PGE2）、IL-1β、TNF-α。这些炎症介质不仅调节免疫激动还影响神经功能，DEX能够抑制由LPS刺激小胶质细胞的炎性介质的产生，抑制神经炎症，可能为谵妄的临床治疗提供潜在方案[6]。
1.3.2 抑制TLR4/NF-κB途径 Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一种起信号转导作用作用的跨膜蛋白家族。TLR4主要识别病原体相关模式分子，是TLR家族的组要成员，主要参与内毒素的应答。刺激TLR4通过依赖或不依赖髓样分化因子88（MyD88）途径激活核转录因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）。NF-κB激活导致促炎性因子编码的增加，如IL-6和TNF-a。大鼠行盲肠结扎并穿孔术（CLP）诱导的脓毒血症，给予DEX（5、10、20 μg/kg），发现在DEX（10 μg/kg和20 μg/kg）时，抑制TLR4/MyD88表达和NF-κB激活，降低肺泡灌洗液和血浆的TNF-a和IL-6，显著降低24 h死亡率和肺部炎症[10]。
1.3.3 胆碱能抗炎通路 胆碱能抗炎通路是指中枢的免疫调节信号通过激活传出迷走神经，引起外周神经末梢释放乙酰胆碱（Ach），与免疫细胞上具有α7亚单位的N型Ach受体结合。通过细胞内信号转导，抑制炎细胞因子的释放，调控炎性反应。应用尼古丁或直接电刺激迷走神经均可以显著降低脓毒症小鼠血清中TNF-α和HMGB-1的浓度，阻止组织损伤和死亡。这种传出的神经信号通路被称为“胆碱能抗炎通路”[11]。在外周Ach主要由交感神经的节前纤维、副交感神经的节前和节后纤维释放，通过毒蕈碱型受体（M受体）和烟碱型受体（N受体）发挥作用。这些受体的亚型（M型）和亚单位（N型）的RNA存在于大量的淋巴细胞和免疫或其他可能产生细胞因子的非免疫细胞上，这些细胞很多也能生成和释放Ach。乙酰胆碱能够抑制炎症反应时促炎介质的释放，包括TNF-α和IL等。Hofer等[2]在试验中证实了右旋美托咪啶能够使败血症小鼠中炎性因子TNF-α、IL-Iβ和IL-6的表达下降，提高了败血症小鼠的存活率。他们提出了右旋美托咪啶的抗炎作用是通过中枢交感神经系统和副交感神经系统的相互作用而实现的。
2 DEX在脓毒血症组织和器官的保护作用
脓毒症可以由任何部位的感染引起，临床上常见于肺炎、腹膜炎、胆管炎、泌尿，但并非所有的脓毒症患者都有引起感染的病原微生物的阳性血培养结果，其病原微生物包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等。据国外流行病学调查显示，脓毒症的病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏患者死亡的主要原因。重症医学专家曾于2002年发表“巴塞罗那宣言”号召动员全世界力量应对脓毒血症的挑战，并开启“拯救脓毒血症战役（Surviving sepsis campaign，SSC）”。目前对于脓毒血症的认识至少涉及到过度炎症反应、免疫抑制、凝血紊乱和细胞凋亡四个方面。DEX用于辅助治疗脓毒血症的临床实践中已显示出越来越多的优越性和应用价值。本文讨论右美托咪定的抗炎作用对脓毒血症组织和器官损伤的保护作用。
2.1 DEX对内毒素血症诱导急性肺损伤的保护作用
脓毒症时，肺损伤发生率高达83%～100%。可出现脓毒症急性肺损伤（Acute lung in jury）、急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome），甚至多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome）。而炎性反应失控是急性肺损伤的根本原因，抑制过度炎性反应成为治疗急性肺损伤（Acute lung injury，AU）的重要靶点。内毒素血症和机械通气可引起明显的肺损伤，出现严重的炎症反应，增加趋化因子（如巨噬细胞炎性反应蛋白-2）、细胞因子（如TNF-α、IL-1β）表达和大量的白细胞浸润。DEX具有抗炎作用能抑制内毒素血症和呼吸机相关肺损伤的炎症反应[12]。在LPS引起的急性肺损伤动物模型中，DEX中等剂量组（1.5 g/kg）和大剂量组（4.5 g/kg）与小剂量组（0.5 g/kg）相比，肺组织中NF-κB和TLR4的mRNA表达减少，TNF-α、IL-1、IL-6和肺组织湿/干重比同样也减少，证实DEX能抑制肺组织的炎性反应，起到肺保护作用[13]。在由CLP诱导的脓毒血症大鼠，降低了肺泡灌洗液炎性介质TNF-a和IL-6，减轻了肺部炎症，肺泡壁水肿、充血及炎性细胞渗出减少，降低了24 h死亡率[10，14]。
2.2 DEX对脓毒症诱导的肝损伤保护作用
有研究发现，DEX能减轻炎性肠疾病引起的肝脏炎性反应，增强肝脏对氧化损伤的抵抗能力[15]。通过静脉注射15 mg/kg的LPS诱导大鼠脓毒症模型，LPS注射后即刻尾静脉持续注射DEX 5 μg/（kg・h）直到8 h实验结束，通过肝组织病理学检测评价DEX对脓毒症大鼠肝损伤的保护作用。病理检查发现，DEX减轻内毒素诱导的肝中央静脉及肝窦扩张和充血、减少淋巴细胞、中性粒细胞在肝门的浸润。与脓毒症组比较，DEX降低了肝组织损伤程度，表明DEX可通过减轻炎性反应保护脓毒症大鼠肝损伤[16]。
2.3 DEX对脓毒症诱导的肾损伤保护作用
脓毒血症所致的肾功能损伤被认为是由于血流动力学的不稳定和持续的局部缺血造成的。在CLP诱导的脓毒血症大鼠模型观察到CLP后6 h肾血流量减少61%，肾皮质毛细血管血流减少48%～69%，肾血细胞速率降低66%，容量下降57%[17]。大鼠CLP后肾毛细血管渗出增加，灌注降低，并且出现肾管状细胞凋亡增加[18-19]。在CLP诱导的大鼠脓毒血症模型，术后即给予腹腔注射DEX 50 μg/kg，发现DEX可降低肾组织丙二醛浓度、肾组织单核细胞渗出分数、肾损伤分数及肾组织caspase-3的激活，即能减少脓毒血症诱导的肾损伤和细胞凋亡[14]。
2.4 DEX对脑的保护作用
脓毒症相关脑病（sepsis-associatedencephalopathy）是指由于全身炎症反应引起的弥漫性大脑功能障碍。具体发病机制尚不明确，临床多表现为谵妄和昏迷。研究证明，DEX可以显著改善急性脑功能障碍的程度和持续时间，减少谵妄和昏迷的发生[20-21]。其作用机制是改善脑功能状态，并发挥抗炎和抗凋亡作用，以减少脑组织和细胞的损害[22]。在一项随机对照临床实验中，比较了脓毒症患者和非脓毒症患者同时给予DEX和劳拉西泮的治疗效果。研究发现，与劳拉西泮治疗比较，接受DEX治疗的患者镇静效果更好，谵妄、昏迷及需要机械通气的时间更短，这种保护作用在脓毒症患者更加明显，可能与DEX的抗炎及减少细胞凋亡有关[23]。
综上所述，许多研究都表明DEX的抗炎作用对大脑、肺、肾脏和肝脏等重要脏器具有保护作用，但仍需更多的基础和临床研究来证明其安全性、有效性及应用价值。
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（收稿日期：2014-11-04） （编辑：金燕）