27例成人微小病变型肾病综合征患者高IgE血症的临床意义探讨

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[摘要] 目的 探讨微小病变型肾病综合征患者中合并高IgE血症的临床意义。 方法 回顾性分析2014年1月～2016年4月衢州市人民医院收治的27例经肾活检病理明确诊断为微小病变型肾病综合征（MCNS）患者，归纳其血IgE血症水平、临床特征及预后情况，同时比较同期收治的成人肾病综合征其他常见病理类型（IgA肾病97例，膜性肾病45例），综合以上数据进行相关研究。 结果 不同病理类型的肾病综合征患者起病时IgE水平有较大差异，其中微小病变组的血IgE平均水平明显增高，而且IgE升高患者所占比例亦明显增高，微小病变组与IgA组或膜性肾病组组间比较差异显著（P均

[关键词] 免疫球蛋白E；微小病变型肾病综合征；过敏症；白介素-13

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）36-0048-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance of IgE in patients with minimal change nephrotic syndrome. Methods 27 cases diagnosed with minimal changes in nephrotic syndrome （MCNS） by renal biopsy pathology admitted in our hospital from January 2014 to April 2016 were retrospectively analyzed. The level of blood IgE， clinical features and prognosis were summarized. And other common pathological types ofnephrotic syndrome in the same period were compared， including 97 cases of IgA nephropathy， 45 cases of membranous nephropathy. The above data were comprehensively studied. Results IgE levels were significantly different when onset in patients with nephrotic syndrome of different pathologic types. The IgE level of patients in minimal change group was significantly higher，and the proportion of increased IgE was significantly higher. There was significant difference between minimal disease group and IgA group or membranous nephropathy group（P

[Key words] Immunoglobulin E； Minimal change nephrotic syndrome； Allergy； Interleukin-13

微小病型肾病（MCD）是成人肾病综合征中较为常见的类型，临床上突出表现为大量蛋白尿和显著的低蛋白血症，由此引起的肾病综合征称之为微小病变型肾病综合征（MCNS）。至今对于微小病变型肾病发病机制的认识仍是较为有限的，目前所知患者常合并体液免疫和细胞免疫异常，如这类患者中常伴随ige升高及IgG降低。

儿童和成人MCD均有血IgE升高的报道，部分研究观察到MCNS患者在疾病缓解期血IgE水平下降，复发后水平再次上升，并由此认为在微小病变型肾病中，高IgE可能是激素抵抗的一个特征，预示疾病复发，并可能成为疾病预后的一个指标。

由于MCD患者中较为特征性的高IgE血症，引得学者们研究其与过敏之间可能的联系。1951年，Fanconi等[1]最早报道过敏症和肾病综合征之间的关联，研究观察到43%的肾病患者表现出过敏性体质，并由此推测过敏反应可能为肾病综合征的发病机制。自此以后，又有研究显示出过敏症和肾病综合征之间存在关联。部分MCNS患者暴露在花粉、霉菌、蜂蜇等过敏原甚至接种后出现疾病复发，提示过敏机制在微小病变的发病中可能起到一定的作用，并可能成为蛋白尿的触发因素。但是过敏症和MCNS患者蛋白尿之间是否存在因果关系目前存在较大争议。在临床中，大多数IgE升高的MCNS患者中并未观察到临床过敏征象，而且抗过敏治疗对肾病综合征患者疾病缓解无益。

针对MCNS患者中高IgE血症临床意义的评价，更多的倾向是高IgE血症并非MCNS的触发因素或诱因，不能作为MCNS的诊断决定性指标，但可以作为帮助判断临床治疗预后的参考[2]。由此本文回顾分析我院共169名成人肾病综合征患者，比较不同病理类型的肾病综合征患者中血IgE水平是否存在差异。另外，针对其中微小病变型27例，根据起病初期不同IgE水平进行划分后比较其临床特点，以观察不同的IgE水平是否对患者的治疗、预后产生影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2014年1月～2016年4月我科经由肾穿刺活检术明确微小病变型肾病，符合肾病综合征诊断标准，且未接受激素或免疫抑制剂治疗的原发性MCNS患者共27例（男19例，女8例）为MCNS组，年龄16～68岁，平均（41.2±18.4）岁。选择同期住院的符合其他肾病综合征诊断标准患者共142例（男72例，女70例）为疾病对照组，年龄21～72岁，平均（39.0±12.1）岁。MCNS组患者和疾病对照组患者之间的年龄均为正态分布资料，两组间差异无统计学意义（t=0.670，P=0.513），两组间性别构成比差异无统计学意义（χ2=0.736，P=0.544）。疾病对照组中进一步经病理诊断明确为IgA肾病97例，膜性肾病45例。

1.2诊断标准

肾病综合征的诊断标准参照第三版《肾脏病学》（王海燕）定义：①尿蛋白大于3.5 g/L；②血浆白蛋白低于30 g/L；③水肿；④高脂血症。其中①②两项为诊断所必需[3]。各个病理诊断分组均以肾穿刺病理为依据。

1.3检测方法

上述患者在入院后48 h内抽取全血标本进行检测。我院检测血IgE采用罗氏原装试剂及电化学发光法。血IgE正常值评价为0～100 IU/mL，检测值以2500 IU/mL为上限。

1.4 统计学方法

采用SPSS15.0统计学软件进行统计学处理，非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）表示，采用单因素方差分析（ANOVA），两两比较采用LSD法分析，计数资料采用χ2检验，P

2结果

2.1 不同病理类型肾病综合征患者IgE水平比较

不同病理类型的肾病综合征患者起病时IgE水平见表1。整体比较（单因素方差分析）知：三组间比较均有显著性差异，两两组间比较差异有统计学意义。MCNS组血IgE平均水平明显增高，而且IgE升高患者所占比率亦明显增高。

2.2 不同IgE水平MCNS患者临床特点比较

根起病初期不同的IgE水平将27例MCNS患者分组后比较其各自的临床特点，见表2。

许多报道提到高IgE血症与MCNS的相关性，涉及激素抵抗、复发、激素疗程延长等方面。从我科27例患者的治疗及随访过程分析数据来看，起病时IgE水平正常组在治疗和预后上并无明显优势，初次缓解天数较长，随访中复发或激素依赖比例较高，与其他研究的结论不一致，分析可能与病理诊断有关。该组3例患者其中2例已同时合用免疫抑制剂治疗，阅读患者肾穿刺病理报告，均提示合并肾小球硬化，病理医师建议临床上排除FSGS。故此3例病例仍需在此后的随访治疗过程中进一步排除FSGS。其余IgE升高的患者之间，IgE水平升高者对激素治疗反应时间亦有所延长，且激素减量过程中出现疾病反复的可能性增大。其中1例青年男性患者，MCNS起病、缓解、激素减量阶段IgE水平均大于我院检测范围（>2500 IU/mL），该患者静脉使用甲强龙2周左右尿蛋白转阴，但此后口服序贯治疗过程中使用足剂量强的松片即出现复发，更改为口服美卓乐后尿蛋白方稳定。针对该患者减量过程相对较慢，且全程合并使用抗血小板聚集治疗（初低分子肝素针，后改拜阿司匹林），3个月内两次复发后目前随访病情稳定。

2.3 随访IgE水平变化情况

上述患者在随访过程中，均未发现血IgE水平在缓解阶段出现明显下降。

3讨论

在成人MCNS患者中观察到高IgE血症较为普遍。Shu等[4]通过观察成人MCNS后报道，频繁复发或激素依赖/抵抗的患者，相较于不复发的患者，血清IgE水平明显增高。Hu等[5]在1990年即通过小样本的病例观察报道激素抵抗的患者相较于激素敏感组血IgE明显升高，并由此推测血清IgE明显升高可能是激素抵抗的一个特征，并可能为疾病预后的指标。2012年You Sook Youn等[6]将32例激素敏感的MCNS儿童分为高IgE组和正常IgE组，通过治疗过程的随访分析，观察到高IgE水平的患者首次达到疾病缓解的时间显著延长，更易复发并且并发过敏，且激素疗程延长。2013年浙江大学附属第一医院邵浙新等[7]通过对该院3年内收治的194例成人原发性肾病综合征（PNS）患者和134例其他泌尿系统疾病患者的检查比较后发现，PNS患者的IgE水平较健康对照组和其他肾小球肾炎患者均明显升高，差异具有统计学意义。类似的观察较多，观察结果较为一致。而通过对我科2014年至今明确诊断的27例MCNS患者的随访观察来看，大部分患者在起病及疾病病程中均合并有高IgE血症，其中部分IgE明显升高的患者单用激素治疗达到疾病缓解的过程中，出现激素疗程延长、激素依赖等情况较为明显。由此IgE水平可以在临床应用作为MCNS患者疾病预后评价的参考指标。

由于过敏症常由IgE介导，故考虑过敏症与肾病综合征尤其是MCD之间的关系可能较为密切，其中微小病变患者中的过敏机制紊乱情况已被大量报道。过敏反应可以促使MCD发作，同时MCD患者中的过敏症发生率可见升高，两症之间相互影响。之前已有大量个案报道MCD患者暴露在吸入性过敏原、食物、昆虫叮咬及疫苗接种后出现肾病综合征病情复发。Sandberg等[8]进行一项实验更好地印证食物过敏源和MCD之间的关联，团队未使用激素，仅通过食物中去除已知过敏原（牛奶）后，使5名复发的MCD儿童得到临床缓解，而此后其中1例患儿接触牛奶后3 d再次表现出大量蛋白尿。以上这些病例报道均提示过敏症和MCD之间存在联系。

如上所述，有证据证明部分MCD患者在暴露过敏源后进展为临床肾病综合征，而且许多MCD患者的血IgE水平明显升高。然而，既往多个个案报道中表述抗过敏治疗在肾综缓解中作用并不明显。我科这27例MCNS患者无一例在疾病或复发阶段有合并过敏的依据，且针对27例患者随访监测血IgE水平，并未发现在疾病缓解阶段IgE发生下降。类似观察结果在Mishra OP等[9]的研究中亦有发现，研究通过对58名特发性肾病综合征的儿童进行治疗随访，发现高IgE血症同时存在于疾病活动期和疾病缓解期，提示即使在疾病缓解阶段仍有某种免疫异常状态存在。近年来逐渐有观点认为，MCD患者可能更有过敏倾向，原因是某种潜在的免疫系统紊乱同时促使两种疾病的发生[9]。

众所周知B细胞合成IgE需要两个信号，TH2细胞释放的细胞因子IL-4和IL-13传递第一信号，促使组合启动。第二信号由B细胞表面抗原CD40及其配体相互作用产生。所以在过敏患者中可以观察到特征性升高的血清IgE、IL-4、IL-13水平。有研究[10]首先观察到，过敏患者的T细胞自发性产生IL-4增多，而MCD患者的T细胞产生IL-13增多。随后的研究发现MCD活动期患者可伴随血、尿IL-13水平增高[11]，相较对照组或肾综缓解组，T细胞自发产生的IL-13信使RNA和受刺激后T细胞产生的IL-13水平亦明显增高[12]。此外，T细胞在细胞内表达的IL-13与血IgE水平呈直接正相关性[13]。

近来更多的研究揭示IL-13可能介导了MCD。Lai等[14]早在2007年成功通过过度表达IL-13在大鼠上诱导出类微小病变型肾病改变的肾病模型。2014年，Se Jin Park等[15]在MCNS的实验室模型中，观察到高剂量IL-13通过调节人类足细胞上某些蛋白的表达，造成足细胞损伤，成功诱导出蛋白尿，并造成类似微小病变型肾病的病理学改变。随后的研究揭示这些足细胞上过度表达的蛋白为CD80。CD80是通常存在于树突细胞的跨膜蛋白，在细胞刺激作用中起关键作用。足细胞表达的IL-13受体与IL-13结合后CD80表达明显增多，随后CD80导致肾小球上皮细胞足突融合，并造成肾病性蛋白尿[16-18]。Shimada曾在2011年提出MCNS发病机制的“二重打击”理论：首先，诱导足细胞表达CD80，导致肌动蛋白变形分裂，从而导致肾小球滤过率增加和大量蛋白尿。其次，针对足细胞CD80体液免疫的调节失效，足细胞的自我修复能力受损。CD80可以由活化的T细胞因子如IL-13直接结合足细胞产生，也可以由细菌产物或变态反应激活足细胞上TLR（toll样受体）后诱导[19]。

近来已有越来越多的研究证明MCNS的病理机制和足细胞表达CD80有关。已有学者发现MCD患者中尿CD80排泄水平在疾病活动和复发过程中升高，解状态后恢复正常水平[20，21]。同时也有CD80在MCNS患者肾组织中高度表达的病理学依据：在8例MCNS复发病理的肾活检标本中，7例由免疫组化染色发现肾小球内CD80的存在[22，23]。此外，尿CD80在MCD患者中也具有特征性，同为足细胞疾病，活动期的MCNS的CD80排泄率也较FSGS明显增高[24]。鉴于CD80在MCNS患者中的敏感性和特征性，已有学者开始探讨以尿CD80代替肾活检诊断MCNS的可能性。

综上所述，虽然MCD患者中高IgE血症常见，但几乎没有明确证据表明其参与MCD的发病过程，更有可能是某种潜在的免疫机制同时促发了MCNS患者产生蛋白尿、高IgE血症及易过敏倾向。MCNS患者中IL-13异常增高，而IL-13可介导B细胞中IgM到IgE的转化，诱导足细胞表达CD80并随后造成蛋白尿，可能为MCNS患者蛋白尿的产生和高IgE血症的共同机制。对此进行进一步的研究可能对MCNS的诊断和治疗上有新的指导意义。

[参考文献]

[1] Fanconi G，Kousmine C，Frisch B，et al. Prognosis of the nephrotic syndrome[J]. Helv Pediatr Acta，1951，6（5）：219-224.

[2] Mishra OP，Teli Akkatai S，Singh Usha，et al. Serum immunoglobulin E and interleukin-13 levels in children with idiopathic ephritic syndrome[J]. J Trop Pediatr，2014， 60（6）：467-471.

[3] 王海燕. 肾脏病学[M]. 第 3 版. 北京：人民卫生出版社，2008：941.

[4] Shu KH，Lion JD，Yang YF，et al. Serum IgE in primary glomerular diseases and its clinical significance[J]. Nephron，1988，49（1）：24-28.

[5] Hu JF，Liu YZ. Elevated serum IgE levels in children with nephrotic syndrome，a steroid resistant sign？[J]. Nephron，1990，54（6）：275.