L-卡尼汀治疗对慢性肾衰血透患者心脏功能和生活质量的作用
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左卡尼汀（l-Carnitine,LC），又称左旋肉碱，化学结构为L-3羟-4-三甲胺丁酸盐，为水溶性季胺类化合物，广泛存在于机体组织中的特殊氨基酸，是脂肪酸代谢必需的辅助因子，促使长链脂肪酸经β氧化进入三羧酸循环，产生能量。自1978年Bohmer报道维持性血透患者（MHD）存在肉碱代谢紊乱和缺乏以后，许多学者对LC在慢性肾功能衰竭患者（CRF）体内的代谢做了深入研究。目前LC已广泛用于改善MHD患者的心血管并发症、低血压、贫血、肌病、营养不良及脂质代谢紊乱等。 1 LC的发展简
1905年俄国学者WL.Gulew及R.Krimberg首次从肌肉中发现并提取了肉碱。1927年Tomita证实了肉碱的化学结构。1952年Fraekel在肝脏浓缩液中分离出LC。1958年Fritz发现LC是促使长链脂肪酸进入线粒体氧化代谢所必需的营养素，确定了LC在人体脂肪氧化中的重要作用。1980年，LC作为营养品上市。1985年，美国食品药品管理局（FDA）批准了LC用于治疗原发肉碱缺乏症。1999年，FDA批准了用于预防和治疗HD患者肉碱缺乏症。
2 体内分布、代谢、生理作用
LC是人体细胞内的一种基本组成成分，水溶性、季胺类化合物，分子量162D，有左旋构型和右旋构型，只有左旋构型有生物活性。在体内总含量为100mmol，正常成人血浆浓度为40~50μmol/L。95%存在于骨骼肌和心肌，是血浆的70倍，2%~3%存在于肝脏和肾脏，仅0?5%~1%存在于细胞外液［1］。血浆、肌肉中的含量男性高于女性。肉碱在体内有两种存在形式，游离肉碱（free carnitine,FC）和脂酰肉碱（acylcarnitine,AC）。此外，体内肉碱代谢平衡对维持正常细胞功能是至关重要的，确保组织中充足的LC量及细胞内LC的合理分布，依赖体内完整的肉碱转运系统［2］。肉碱在体内的来源有两个方面。第一，外源性来源，通过饮食摄入，主要是一些动物性食品如肉、禽鱼、乳品，占75%，约300~400μmol/L。第二，内源性体内合成，在体内借助于维生素C、维生素B6、烟酸、铁离子等辅助因子，在肝、肾、脑中合成肉碱，体内内合成途径［3］：肾脏是LC的排泄器官，LC不与血浆蛋白相结合，自由通过肾小球，99%由近端肾小管回吸收。进入血循环，其余以AC形式从尿中排出，每天从尿中排出100~400μmmol。LC的生理作用较复杂，作为载体，LC转运脂肪酸到线粒体基质进行β氧化，产生能量；作为载体，LC可调节线粒体脂酰辅酶A和辅酶A的比率，此比率的稳定对于能量的代谢有重要作用；LC可以影响氨基酸的代谢，把支链酰基运出有利于氨基酸的正常代谢；LC促进乙酰乙酸的氧化、在酮体利用和清除中起作用；防止过量氨产生毒性，抗氧化剂清除自由基，提高机体免疫力及抗应激的能力［4］。
3 慢性维持性血透
患者体内LC代谢众多研究显示，MHD肉碱缺乏，在肾功能不全尿毒症患者，由于毒素蓄积，引起恶心、呕吐、腹泻等消化道系统症状，肉碱和辅助因子摄入减少，同时在尿毒症患者存在氨基酸谱的异常，必需氨基酸减少，有些非必需氨基酸增多，造成必需氨基酸和非必需氨基酸比值下降，使肉碱内源性合成减少。当开始透析后，肉碱则大量被清除。有研究显示［5，6］，单次清除LC 70%~75%，每周透析3次可丢失1000μmol。LC的分子量小，水溶性，不与血浆蛋白结合，容易因血液透析而被清除，但未透析患者血浆肉碱水平不一定明显减低，长期透析会造成组织内肉碱缺乏，心肌、骨骼肌储备力明显降低，引起了肉碱缺乏，产生许多与其相关的并发症，如脂肪代谢紊乱、肌痛、骨痛、心律失常、心力衰竭等。Sakurachi等对107例MHD进行研究［7］，这些患者透析程为1~25年，研究结果显示，游离肉碱（FC）与透析程呈明显负相关。
心脏新陈代谢所需能量60%~80%来自脂肪代谢。LC缺乏是维持性血透患者心血管并发症发生的重要因素之一。LC缺乏直接影响脂肪酸氧化和能量的产生，导致心肌细胞功能受损。补充LC以后，可以促进心肌脂肪酸的β氧化，为心肌提供能量，减少脂酰肉碱的积聚，改善心肌细胞膜的稳定性，减轻心脏缺血的损伤程度，提高心脏运动耐力，增加心脏射血分数，促进心功能恢复。Matsumoto等研究［8］，9例MHD患者，口服补充较小剂量LC，500mg/d，6个月后，胸闷、憋气症状好转，左室射血分数提高，肥大的左室心肌质量下降，心功能明显改善。治疗前后平均心胸比例由56?4±5?4降至53?6±4?0，P=0?042；平均左室射血分数由44?9±12?2升至53?8±13?8，P=0?005。其中6例做了MRI，左室质量下降11?6%~20?0%，P=0?032。脂酰肉碱积聚，影响心肌纤维膜的性质，LC可能稳定膜电位，改善心肌细胞膜的稳定性，减少了心律失常的发生率。Suzuki等研究［9］，对透析过程中频发早搏的MHD患者，给予每天口服LC 2g，共4~8周，结果：这些患者早搏减少或消失。国内上海长征医院徐丽娟研究［10］，MHD患者30例，每次HD后静脉予LC 1g，治疗3个月。患者血浆LC水平增高，胸闷、心绞痛发生率从70%减少到10%，心率由91±18次/min减至80±15次/min，经超声心动检查，心脏收缩功能较前明显改善，主动脉瓣射血平均加速度和左室射血均明显增高。LVEF和LVFS均升高。在治疗前LVEF<60%者，治疗后升高更明显。朝阳医院肾科张氏在2004年研究［11］，选取MHD 30例，分为A组和B组各15例，A组口服贝那普利，B组口服贝那普利+静脉LC。治疗前两组FC水平显著低于对照组。FC水平与透析程呈负相关，与KT/V无相关，与LVEF呈正相关，与心胸比例呈负相关。治疗后与治疗前比较，A、B组在心率、心胸比例、LVDd、LVDd、LVST、LVPWD、LVMI均显著下降。治疗后B与A比较：心率、心胸比例、LVDs、LVDs、EF、FS差异均有显著性，但LVST、LVPWD、LVMI、E/A差异无显著性，结果显示：LC治疗可使左室收缩功能加强，ACEI可改善左室舒张功能，减轻左室肥厚。
5 左旋肉碱治疗对MHD患者生活质量的影响
MHD患者的生活质量与其营养状况、血色素及心血管并发症等诸因素有关。营养不良在MHD中有很高的发病率，是最常见并发症之一。很多研究表明，补充LC可以改善MHD的营养状态，肌肉疼痛、精神状态、生理功能、社交能力等均有提高，多项研究提示血清白蛋白、转铁蛋白、肱三头肌皮褶厚度等营养指标改善，提高了生活质量和长期生存率［12］。Vincenzo Savica等研究［13］，左卡尼汀治疗明显改善MHD患者营养状态，试验组48例，于透析后静脉注射LC 20mg/kg，经治疗6个月，并设对照组56例。观察C-反应蛋白（CRP）、血清白蛋白、转铁蛋白、体重、血色素等。治疗前CRP<30mg/dl，两组差异无显著性，如CRP>30mg/dl，治疗组显著下降，治疗组体重指数、血清白蛋白，转铁蛋白、血色素较对照组显著下降。国内上海华山医院等多中心研究［14］，LC治疗静脉组40例，口服Ⅰ组30例，口服Ⅱ组38例，治疗8周随访各组症状、体征、生活质量评分好转，营养指标：总蛋白、白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白提高，红细胞及压积上升，口服与静脉疗效相似。贫血是透析患者的常见并发症，是诱发心衰及心衰难以纠正的重要原因，也是影响透析患者预后的因素之一。Matsumra等研究表明［15］：血浆左卡尼汀水平降低时，红细胞的脆性增加，红细胞生成素的疗效下降。补充LC后，红细胞膜的Na+-K+-ATP酶活性增强，其机制可能是增强了脂肪酸的运输和氧化，清除了细胞内堆积的长链酯酰卡尼汀，提高了红细胞膜的稳定性，解除了对酶的抑制。有报道［16］，补充LC后，EPO的用量减少，RBC变形率和红细胞比积显著改善。Thomas A,Golper等研究［17］，左卡尼汀对贫血的治疗，结果显示左卡尼汀治疗总量和EPO的用量呈负相关。Waqar H.Kazmi等研究左卡尼汀治疗使透析患者住院率显著下降［18］。至于左卡尼汀补充的途径、剂量、疗程，首医大附属复兴医院研究血透患者静脉应用LC的药代动力学显示［19］，MHD患者有其药代动力学的特点，数据符合二室开放模型，静脉给药后血药浓度迅速上升，又迅速下降，药代动力学参数AUC（曲线下面积）增大，药物分布广，每次透析均可清除大量肉碱，连续于透析后给药8周，可以纠正MHD患者的卡尼汀缺乏症，组织肉碱贮备恢复，血浆肉碱水平不再升高，在一段时间内，FC血药浓度保持理想范围。此后应监测LC水平，当肉碱再次下降时再予以补充。总之，目前关于LC治疗的最佳疗程及用药方案，补充后能够维持稳定的时间，尚需进一步实验和临床研究。
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