乙型肝炎疫苗:从预防到治疗
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乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球性的公共卫生问题之一。全球有3.5亿人为慢性HBV感染者。HBV慢性感染患者是肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌的高危人群，其中约有15％～40％的患者会出现一系列并发症。目前，我国人口的HBV携带率已从最高峰时期的11％降到7％左右，婴、幼儿的HBV携带率更已低于1％。其间，HBV疫苗在控制HBV传播中的作用不可忽视。
自1982年第一个HBV疫苗问世以来，HBV疫苗的临床应用已有20多年历史。同时，HBV疫苗种类也在不断改进，从血源性疫苗发展至基因重组疫苗。目前，HBV疫苗的保护率高达95％，健康人群接种后可很好地预防HBV感染。而对大量慢性乙型肝炎患者，虽有干扰素和核苷类似物等抗病毒治疗手段，但还缺乏有效的根治方法。近年来，随着人们对HBV研究的进一步深入，已根据免疫学原理研制出HBV感染治疗性疫苗，使乙型肝炎患者有望通过免疫治疗手段得到根治。
1 HBV疫苗的主动免疫
我国于1992年将HBV疫苗纳入计划免疫管理，2002年开始为新生儿免费接种HBV疫苗。这些措施在控制HBV感染方面取得了良好效果。根据1992-2005年我国疾病预防与控制中心的流行病学调查显示，我国新生儿HBV疫苗的覆盖率从1992的30％增至2005年的93.4％；儿童HBV表面抗原的阳性率降至2.1％，1999年以后出生的儿童HBV表面抗原的阳性率甚至低于1％；新生儿疫苗接种的有效率为88.3％。今后，接种HBV疫苗的人群还将扩大到15岁以下儿童和高危人群。
HBV疫苗一般主张肌肉内注射接种。2009年Sangare等发表的荟萃分析表明，肌肉内注射效果优于皮内注射：13项随机、对照临床试验结果如表1所示。
接种HBV疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年。因此，一般人群不需要进行抗HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗HBs监测，如对抗HBs＜10 MIU/mL者，可给予加强免疫。我国学者邓韶英等的研究显示，新生儿接种国产基因重组HBV疫苗(5ug)，在基础免疫完成后1个月时，抗HBs阳性率为95.45％，4年后为38.27％，但此时儿童的HBsAg阳性率不超过1％，故认为基因重组HBV疫苗在新生儿中免疫效果良好，存在较好的免疫持久性和保护效果，全程免疫后5年内没有必要进行加强免疫。安建会等的研究显示，接种重组HBV疫苗(酵母)，1年后抗HBs有效阳性率为84.16％，10年后为40.45％，故认为免疫后10年内无需加强免疫。卞金陵等对成人接种国产重组HBV疫苗效果的研究显示，18岁军校学生接种10ug重组HBV疫苗(酵母)，1年后抗HBs阳性率为67.2％。Kao等的研究显示，新生儿接种疫苗12至15年后，有62.7％的人抗HBs消失，但是加强免疫后有97.3％的人会产生记忆性应答，提示疫苗有良好的保护作用。
2 HBV治疗性疫苗的研究进展
HBV治疗性疫苗能通过主动免疫，突破慢性乙型肝炎患者对HBV的免疫耐受。目前已有蛋白类、肽类、基因(或DNA)类和树突状细胞(DC)类等类别的HBV治疗性疫苗。
2.1 蛋白类疫苗
蛋白类疫苗主要有默沙东公司的Recombivax、赛诺菲一巴斯德公司的GenHevac-B、明治公司的Meinyu、美第瓦(Medeva)公司的Hepacare、Bio Technology General公司的Biohep B和葛兰素史克公司的Engerix-B。这些疫苗构建时所用HBsAg蛋白的大小有所不同，有的还添加了佐剂或免疫调节药物，它们治疗慢性HBV感染的疗效如表2所示。
我国科学家闻玉梅院士研制的抗原抗体复合物型治疗性疫苗“乙克”也属蛋白类疫苗。Ⅱb期随机、对照临床试验显示，给予60 ug免疫复合物组的eAg血清转换率为21.8％(17/78)。该疫苗现还在进行Ⅲ期临床试验。
2.2 肽类疫苗
肽类疫苗是基于T细胞设计的疫苗，含有共价复合物，是来自HBV核心抗原(HBcAg)第18至27位氨基酸的T细胞表位。预试验发现，19例病人可见细胞毒T淋巴细胞(CTL)应答并有中等程度的病毒清除，但进一步随访未见肝功能和病毒学改善。慢性乙型肝炎病人存在Th细胞功能缺陷，仅具单一CTL表位的疫苗不能刺激CTL引起持久、有效的应答。
2.3 DNA覆苗
DNA疫苗是编码HBV抗原的质粒，可以肌注或皮内注射使用。DNA疫苗的主要优势是可同时诱导体液免疫和细胞免疫应答，而且质粒骨干上的免疫刺激性非甲基化CpG位点使DNA疫苗具有内嵌的作用，能产生Th1应答，生成IFN-α、IFN-γ和TNF-α等细胞因子。
一项期临床试验显示，10例病人接受肌注1mg含有编码小和中分子HBe蛋白的DNA疫苗后，仅见暂时性病毒DNA载量下降及暂时性HBV特异性记忆T细胞应答。另一项Ｉ期临床试验显示，12例低病毒载量的慢性HBV携带者接受拉米夫定联合DNA疫苗治疗，结果6例出现病毒学应答，且在结束联合治疗后其病毒DNA水平呈阴性并持续1年以上。
2.4 DC疫苗
慢性乙型肝炎患者的DC功能低下，在持续感染状态下，不能识别内源性抗原，难以激活有效的CTL和Th应答。如果DC与HBsAg共培养，使DC负载HBV相关抗原，然后再输注给病人，致敏的DC可以直接诱导HBsAg特异性的CTL应答，有效清除HBV。李用国等用HBsAg疫苗负载的自体DC治疗19例慢性乙型肝炎患者，结果见57.9％(11/19)的患者发生了不同程度的应答反应，HBeAg的阴转率为52.6％(10/19)，eAg血清转换率为26.3％(5/19)t191。Chen等㈣的研究发现，在21例慢性乙型肝炎患者中，给予负载HBcAg的DC疫苗可以有效诱导T细胞产生Th1应答，生成IFN-γ，并在其中10例HLA-A2阳性的患者中产生HBcAg 18至27表位特异性的CTL反应。DC疫苗的设计巧妙避开了抗原提呈和免疫耐受的问题，使疫苗能直接作用于CTL并产生应答，为乙型肝炎免疫治疗提供了新的思路，但具体实施有一定的难度，尚待进一步研究。
3 结语
回顾HBV疫苗发展史，由于疫苗设计方法不断更新，使HBV疫苗从过去仅用于预防HBV感染，到如今也开发出具有治疗作用的新疫苗。这样，不仅健康人群通过接种疫苗可以有效预防HBV感染，且已经是慢性HBV感染的患者也因有了治疗性疫苗作为免疫治疗手段而有望得到治愈。控制HBV感染的目标将主要寄希望于更好、更有效的新型HBV疫苗的问世和广泛应用。