凋亡抑制因子Survivin在急性胰腺炎发病机制中的作用进展
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[摘要] Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成员之一，是目前已知的最强的凋亡抑制因子，具有抑制凋亡、促进细胞转化、参与细胞有丝分裂、血管生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用，在肿瘤形成中发挥重要作用。同时，survivin还与急性胰腺炎的发病及进展密切相关，它主要通过调控患者外周血中性粒细胞凋亡延迟发挥作用。研究Survivin与急性胰腺炎发病机制的关系可以为临床预防、治疗急性胰腺炎及监测胰腺炎的病情进展提供指导。
[关键词] Survivin；凋亡抑制因子；急性胰腺炎；发病机制
[中图分类号] R657.51 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）07（c）-0038-03
急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活，继之引起胰腺组织自身消化、水肿、出血及坏死等局部炎症反应，伴或不伴其他器官功能改变的疾病，是常见的急腹症之一。急性胰腺炎患者临床表现以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热、血清胰酶增高为特点，轻症急性胰腺炎患者的病程呈自限性，预后较好；重症急性胰腺炎患者可发生胰腺出血、坏死，常继发感染、腹膜炎、休克、全身炎症反应综合征等严重并发症[1-3]，病死率高[4]。近年研究发现，凋亡抑制因子Survivin与急性胰腺炎的发病及进展密切相关。本文拟对急性胰腺炎的病因和发病机制，以及Survivin在急性胰腺炎发病机制及进展中的作用做一综述。
1 急性胰腺炎的病因和发病机制
1.1 急性胰腺炎的病因
①胆道系统疾病：以胆管结石引起的急性胰腺炎居多。急性胰腺炎协作组对6223例急性胰腺炎进行病因分析发现，胆源性胰腺炎占所有胰腺炎患者的54.4%（385/6223），是我国急性胰腺炎的主要病因[5-6]。胆管结石移行过程中可损伤胆总管、壶腹部，或胆管炎引起Oddi括约肌功能障碍，导致十二指肠液反流入胰管，激活胰酶，引起急性胰腺炎。②高脂血症：发生高脂血症时，脂肪栓塞胰腺血管，造成局部缺血，毛细血管扩张，损害血管壁。③酗酒：酗酒是西方国家急性胰腺炎的主要病因，占胰腺炎患者总数的70%[7]。④其他：包括感染、手术创伤、血管因素、遗传、过敏反应、尿毒症等均是引起急性胰腺炎的诱因。
1.2 急性胰腺炎的发病机制
急性胰腺炎的发病机制是一个多因素参与的复杂的病理生理过程，其具体机制尚未阐明，国内外学者提出诸多学说探讨急性胰腺炎的发病机制。①胰酶自身消化学说：胰酶自身消化学说是急性胰腺炎最基本的发病机制学说。正常情况下，胰腺分泌合成的胰酶以无活性的酶原形式存在，当发生胰管梗阻、十二指肠液或胆汁反流等时，导致胰蛋白酶在胰腺内被异位激活，活化的胰蛋白酶进而激活其他蛋白酶，引起胰腺自身消化，是重症急性胰腺炎患者发生多器官损害的重要病理生理基础[8]。②炎症因子学说：该学说阐述急性胰腺炎的发病机制也被广泛接受。急性胰腺炎是一种局部或全身性的炎症反应，胰腺炎早期，IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子触发炎症，更多的炎症因子发生瀑布样级联反应，导致全身炎症反应综合征、多器官功能障碍[9]。③细胞凋亡学说：胰腺腺泡细胞对损伤的反应在急性胰腺炎的发病过程中起关键作用[10]。轻症急性胰腺炎时，大量胰腺腺泡细胞发生凋亡；而重症急性胰腺炎时，胰腺腺泡细胞发生明显坏死，但只有少量细胞发生凋亡[11]。因此，胰腺腺泡细胞凋亡与疾病严重程度呈显著负相关，胰腺腺泡细胞通过凋亡阻止疾病进一步进展为重症急性胰腺炎。近年来，凋亡抑制蛋白在胰腺炎中的作用成为研究热点。④肠道细菌易位学说：正常情况下，肠道细菌不易突破肠黏膜的屏障进入肠外组织。发生急性胰腺炎时，肠黏膜通透性增加，肠道细菌过度生长，导致肠道菌群进入腹腔，经胆管、胰胆管逆行感染，刺激活化的巨噬细胞产生大量炎症因子[12]，进一步损害胰腺。⑤其他学说：包括氧化应激学说、腺泡内钙超载学说等。
2 Survivin的表达和功能
2.1 Survivin的表达
Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成员之一，是目前已知的最强的凋亡抑制因子。正常情况下，Survivin仅表达于胚胎组织、发育中的胎儿组织、胸腺和生殖腺，在分化成熟的成人胰腺组织中不表达。Survivin在乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌等多数肿瘤组织中呈高表达。Aziza等[13]报道，84%的乳腺癌组织中表达Survivin基因，而且Survivin表达水平与乳腺癌的组织学分级、肿瘤临床分期显著相关（P = 0.008、0.012）。在胰腺癌的早期阶段，Survivin即可表达上调[14]。Satoh等[15]研究发现，76.9%的胰腺导管细胞癌和56.3%的胰腺导管内状黏液瘤中高表达Survivin基因。Jin等[16]研究发现，Survivin仅表达于肝细胞肝癌组织中，而肝肿瘤周围的正常肝组织和肝脏中则不表达Survivin。Survivin是评估疾病预后的独立预测因子，Survivin过表达越高，提示疾病预后越差[17]。
2.2 Survivin的功能
Survivin表达于细胞核和细胞质中，其中位于细胞质中的Survivin主要通过直接抑制caspase级联反应下游的caspase-3、caspase-7活性，发挥抗凋亡作用[18]。Survivin被p34 cyclinB磷酸化是抑制凋亡的首要条件。此外，Survivin还能促进细胞转化，参与细胞有丝分裂、血管生成和肿瘤细胞耐药性的产生等。近年研究发现，Survivin通过抑制炎症细胞的凋亡在炎症进程中起重要作用，其表达水平与炎症疾病的活跃程度显著相关[19]，随着炎症程度的加重，Survivin表达水平逐渐升高。
3 Survivin与急性胰腺炎的关系
Survivin通过表达于血管内皮细胞，介导血管内皮生长因子的抗凋亡活性，阻止血管内皮细胞凋亡，促进血管生成。O'Connor等[20]探讨了内皮细胞存活在血管生成过程中的作用，采用血管内皮生长因子刺激静止的内皮细胞，使内皮细胞内的Survivin表达水平提高了约16倍。
正常胰腺组织不表达Survivin蛋白，即Survivin蛋白不参与胰腺组织的生理更新和自稳，这一结论在Tashiro等[21]的研究中得到证实。Taguchi等[22]采用胰胆管逆行导管注射胆酸钠建立大鼠急性坏死性胰腺炎动物模型，结果发现，Survivin蛋白在胰腺炎组织炎症浸润区域和胰腺腺泡细胞坏死区域呈高表达。樊恒等[23]通过胰胆管逆行穿刺注射4.5%牛磺胆酸钠建立不同炎症程度的大鼠急性胰腺炎模型，免疫组化检查结果发现，假手术组的大鼠胰腺组织并无Survivin蛋白表达，而急性胰腺炎模型组大鼠随着时间的进展，胰腺Survivin蛋白水平逐渐增加，胰腺腺泡细胞凋亡水平逐渐下降，而胰腺导管细胞凋亡水平逐渐升高，表明随着胰腺炎症程度加重，Survivin表达逐渐升高，胰腺腺泡细胞Survivin呈高表达，而此处凋亡指数逐渐下降，提示Survivin蛋白的高表达抑制了细胞凋亡，加重了胰腺炎症程度。李震东等[24]采用胰胆管逆行穿刺注射牛磺胆酸钠建立不同炎症程度的急性胰腺炎大鼠模型，Western blot及RT-PCR检测结果发现，急性胰腺炎模型大鼠Survivin蛋白及mRNA表达水平随胰腺炎严重程度的加重而逐渐升高，但腺泡细胞凋亡率则逐渐下降，提示Survivin蛋白参与调节急性胰腺炎中胰腺腺泡细胞凋亡，并通过该凋亡作用使胰腺细胞由凋亡转为坏死，加重了炎症病情。因此，Survivin表达水平可以预测或评估急性出血坏死性胰腺炎的严重程度。
既往研究发现，中性粒细胞凋亡在重症急性胰腺炎的炎症反应消退过程中发挥重要作用[25]。中性粒细胞凋亡延迟与持续的炎症反应和继发损伤密切相关，是胰腺炎患者发生全身炎症反应综合征，并进一步发展为多器官功能障碍的关键环节。中性粒细胞凋亡延迟使其毒性产物或氧自由基生成显著增加，但其吞噬能力和杀伤能力明显下降，导致炎症迁延不愈，进一步加重了组织损伤。Mylona等[26]采用流式细胞术观察了重症急性胰腺炎患者外周血中性粒细胞的凋亡情况，发现重症急性胰腺炎患者中性粒细胞凋亡较正常情况受到抑制，而且中性粒细胞被激活。
Survivin蛋白在成熟中性粒细胞中呈高表达[27-28]，基于以上研究结果推断，Survivin蛋白参与了炎症时中性粒细胞凋亡延迟的调控[29]。朱树养[30]采用胰胆管内逆行注射4%牛磺胆酸钠（1 mL/kg）建立大鼠重症急性胰腺炎模型，重症急性胰腺炎模型大鼠中性粒细胞凋亡率较假手术组大鼠呈时间依赖性降低，中性粒细胞中Survivin蛋白和mRNA水平较假手术组大鼠呈时间依赖性升高，而且重症急性胰腺炎模型大鼠外周血中性粒细胞凋亡率与Survivin蛋白和mRNA表达水平呈显著负相关（r = -0.97、-0.99，P < 0.05）。该结果表明外周血中性粒细胞凋亡延迟在重症急性胰腺炎发病机制中起关键作用，Survivin可能参与调控中性粒细胞凋亡延迟。因此，临床上增加中性粒细胞的凋亡，有助于阻止重症急性胰腺炎的发展，改善患者预后。然而，Survivin蛋白具体通过何种凋亡通路调控中性粒细胞的凋亡延迟，目前研究尚不清楚，需要后续研究进一步探讨。
综上所述，Survivin通过调控急性胰腺炎患者外周血中性粒细胞的凋亡延迟作用参与调节急性胰腺炎进程中胰腺腺泡细胞的凋亡，使损伤的胰腺细胞由凋亡转为坏死，进而加重急性胰腺炎病情进展，可以作为临床预防、治疗急性胰腺炎及监测胰腺炎的病情进展的新的预测因子。但Survivin对中性粒细胞的凋亡延迟的调控机制尚不明确，需进一步研究。
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（收稿日期：2013-03-17 本文编辑：程 铭）