霉菌性胃溃疡的内镜、临床病理分析及防治研究

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【摘要】 目的：探讨霉菌性胃溃疡的内镜、临床病理特征及防治方法。方法：对32例霉菌性胃溃疡进行内镜表现分析及病理组织学观察，内镜下清创后喷洒联合药物治疗并结合去除致病诱因。结果：霉菌性溃疡内镜主要表现为巨大溃疡，特点是大、深、不规整。少部分表现为片状糜烂、坏死及颗粒状。病理组织学表现主要为溃疡或糜烂灶的浅表炎性渗出坏死物及周围黏膜中见有数量不等的霉菌孢子或/和菌丝。治愈29例，治愈率90.6%。结论：霉菌性胃溃疡内镜下主要表现为巨大不规整溃疡，不易确诊。确诊主要依靠病理学检查。内镜下清创后喷洒联合药物治疗并结合去除致病诱因是治愈霉菌性胃溃疡、避免不必要手术、提高患者生活质量的有效方法。

【关键词】 霉菌性胃溃疡； 病理特征； 内镜下清创术； 联合药物治疗

胃感染霉菌所致的溃疡，常规治疗溃疡的方法常无效而经久不愈，在临床上及内镜下与癌性溃疡不易区别，容易误诊为胃癌[1-2]，从而造成不必要的手术治疗。本文收集本院2009年1月-2013年6月间经电子内镜检查和病理诊断的32例霉菌性胃溃疡，对其临床及内镜下表现、病理特征和防治方法进行分析探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组32例中，男19例，女13例，年龄31～76岁，中位年龄52岁，病程1～9年。病程内临床表现可有典型的消化性溃疡病症状。近期内上腹部疼痛规律性消失、消瘦、乏力、纳差。其中14例伴有轻微的呕血和黑便。基础疾病和诱因：使用肿瘤化疗药物的结肠癌术后3例及卵巢癌术后1例，胃溃疡术后残胃2例，糖尿病2例，因反复上腹疼痛诊断慢性胃炎长期不规则服用抗生素、抑酸剂10例，因长期患风湿性关节炎、痛风及头痛长期服用激素、非甾体类药物9例，抗幽门螺旋杆菌治疗5例。

1.2 方法

1.2.1 内镜和病理检查 所有病例行电子内镜检查，在溃疡边缘取包括坏死组织在内的组织4～6块。所有标本经10%的甲醛固定，常规脱水、浸蜡、石蜡包埋、切片、HE染色，其中4例标本重复切片，六胺银染色。显微镜下观察组织变化和查找霉菌。

1.2.2 治疗方法 治疗包括去除诱因，停止使用化疗药、抗生素、激素或抑酸剂等减弱机体免疫力及易引起霉菌感染的药物，通过内镜清创后喷洒混有氟康唑粉的氢氧化铝凝胶。具体操作方法：给予患者无痛麻醉，内镜下找到病灶，通过活检孔用细胞毛刷对准溃疡面反复搓刷，清除溃疡表面污苔及坏死组织，致使溃疡面干净，轻度渗血为止；对于溃疡边缘有明显瘢痕增生的，用活检钳咬除，以充分暴露新鲜组织。用去肾上腺素生理盐水反复冲洗抽吸，至病灶处清洁，然后喷洒凝血酶溶液（1 mL盐水含50 U凝血酶）止血，观察4～6 min如无明显出血即可。最后局部喷洒已备好的混有氟康唑粉50 mg的氢氧化铝凝胶联合制剂20 mL，间隔1周重复1次，共治疗3次，3周后复查内镜，并病理活检，HE染色及六胺银染色下查找霉菌。

2 结果

2.1 内镜下表现 病变位于胃窦、胃角及幽门管20例，胃体6例，胃底及贲门4例，残胃吻合口2例，呈全胃分布。25例表现为直径大于2.5 cm的巨大不规则溃疡，最大5 cm×4.5 cm，最深的达1.6 cm，2例残胃吻合口溃疡直径0.8～1.1 cm，溃疡表面附有暗红褐色或污秽的灰白色、灰黄色苔样物，周边黏膜充血水肿，皱襞增厚，部分边缘不整齐、隆起呈火山口状，周围僵硬，蠕动差，5例表现为片状糜烂、坏死，其中有散在的小颗粒状增生，充血明显，活检钳触之易出血。

2.2 病理学改变 病理组织学表现主要为溃疡面坏死组织、炎性渗出物及周围黏膜中见有数量不等的霉菌菌丝或孢子。菌丝或孢子周围有大量中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、单核巨噬细胞及嗜酸性粒细胞浸润，少数形成嗜酸性肉芽肿或巨细胞反应性肉芽肿。溃疡周围黏膜腺上皮和/或纤维间质反应性增生，少数浅表片状糜烂坏死型溃疡面有散在的呈小颗粒状的肉芽组织增生。4例活检标本中没有炎性渗出坏死物，组织中HE染色未见明显霉菌孢子及菌丝，但六胺银染色显示组织中有散在的黑褐色菌丝和孢子。霉菌属性以念珠菌为多，占21例（65.6%）；曲霉菌6例（18.7%）；毛霉菌5例（15.6%）。

2.3 治疗效果 27例临床症状消失，溃疡愈合或遗留瘢痕，组织活检未发现霉菌；2例临床症状明显改善，溃疡明显缩小变浅，但组织活检未发现霉菌，改为常规口服奥美拉唑，2周后溃疡愈合；3例临床溃疡症状有所改善，溃疡有所缩小变浅，组织活检发现少量霉菌，但较治疗前明显减少。此3例中2例为结肠癌术后、1例为卵巢癌术后患者，体质较差，且肝功异常，因此暂停抗霉菌治疗。

3 讨论

霉菌为条件致病菌，可广泛存在于自然界，正常消化道也存在霉菌，如白色念珠菌就可在健康人口腔中发现，更易随食物进入胃腔，但通常情况下对健康人并不致病。研究表明，当机体状况发生一定变化，如长期大量使用广谱抗生素；长期接受激素或抗肿瘤药物治疗；慢性病、术后及营养不良等致机体抵抗力低下等情况下，宿主和微生物之间的动态平衡发生紊乱，机体免疫功能受损均易发生霉菌感染[3-6]。本组32例霉菌性胃溃疡临床资料显示与前面文献报道的基本一致。霉菌感染可直接导致溃疡，也可在原有溃疡的基础上加重病变，往往导致难治性溃疡，经各种药物治疗溃疡反复不愈。

本病多发生在胃窦、胃角、幽门及胃体，其次为胃底贲门。内镜下主要表现为巨大溃疡，特点是大、深、不规整，一般直径在3 cm以上[4]。溃疡表面附有暗红褐色或污秽的灰白色、灰黄色苔样物，周边黏膜充血水肿，皱襞增厚，部分边缘不整齐、隆起呈火山口状，周围僵硬，蠕动差。少数表现为片状糜烂、坏死，其中有散在的小颗粒状增生，充血明显，活检钳触之易出血。此内镜下表现与癌性溃疡鉴别困难。

霉菌性胃溃疡内镜下形态酷似癌性溃疡，确诊依靠病理学检查。菌属以念珠菌最多，其次为曲霉菌与毛霉菌[4-5，7]，本组病例也是如此。病理组织学表现主要为溃疡面坏死组织、炎性渗出物及周围黏膜中见有数量不等的霉菌菌丝或孢子。菌丝或孢子周围有大量中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、单核巨噬细胞及嗜酸性粒细胞浸润，少数形成嗜酸性肉芽肿或巨细胞反应性肉芽肿。溃疡周围黏膜腺上皮和/或纤维间质反应性增生，少数浅表片状糜烂坏死型溃疡面有散在的呈小颗粒状的肉芽组织增生。病理读片时，一定要仔细观察，尤其在坏死组织中及周围要仔细查找霉菌。对于活检中没有采集到炎性渗出坏死组织、病理又没有查到恶性肿瘤组织、也没见明显霉菌的，一定要做特殊染色查找霉菌，必要时建议内镜下再活检。由于霉菌主要位于坏死组织内，内镜医师活检取材时应尽量取一些坏死组织，以便查找霉菌。但坏死组织或炎性渗出物形成的假膜覆盖在溃疡表面，取材浅易漏诊一些癌性溃疡。因此，活检时应尽量多取材、深取材，必要时在取坏死组织活检或刷取坏死物涂片的同时在溃疡四周分点挖掘或同一部位反复深挖取材[8]，以提高检查的阳性率。

霉菌性胃溃疡患者的病程一般都较长，有的甚至长达20余年[4]，久治不愈是让临床医师感到很棘手的一个问题，选择一种有效的治疗方法是临床上一直探讨的课题。本研究通过本文病例的研究和复习文献认为，霉菌性胃溃疡之所以难治是因为存在以下因素：（1）霉菌的持续存在；（2）溃疡本身因素，如直径大于2 cm的巨大溃疡或深达肌层甚至浆膜层的溃疡、溃疡表面的炎性渗出物及坏死组织对溃疡面的慢性持续的理化刺激以及瘢痕组织的阻碍也是溃疡不易愈合的重要因素；（3）存在易引起霉菌持续感染或反复感染的原发病和诱发因素。针对以上原因，本研究采用内镜下清创后喷洒氢氧化铝凝胶联合氟康唑药物，同时兼顾去除霉菌感染的诱发因素，积极治疗原发病和支持治疗，取得了很好的效果，较常规抗霉菌治疗方法的疗效有显著的提高[9]。其主要机理是：（1）清除了溃疡面的坏死组织、污苔及周围功能低下的瘢痕组织，一方面根除了霉菌滋生的环境，阻止了霉菌所致的炎性反应及坏死组织对局部的刺激；另一方面能使胃溃疡在较新鲜或正常黏膜组织基础上迅速生长愈合，这种愈合微血管重建好，微循环较丰富，局部黏膜的功能状态及黏液分泌功能都较好[10]。（2）氟康唑是新一代广谱抗霉菌药，具有高效、低毒、耐受性好的特点，广泛应用于全身及局部的霉菌感染。然而常规口服药物由于溃疡表面的坏死组织或炎性渗出物形成的假膜阻隔，使抗霉菌药物与溃疡面不能充分接触，直接影响杀菌效果。但内镜直视下清创后把药物喷洒于溃疡的新鲜创面，更利于药物的渗透、吸收，在局部的浓度比口服后经肠道吸收入血到达局部浓度要高很多，能达到更好的杀菌作用。（3）氢氧化铝凝胶容易黏附于溃疡表面，形成一层保护膜，而且可改善局部微循环，促使病变部位黏膜上皮细胞代谢，促进黏膜的修复。同时作为氟康唑的载体，使药物黏附于溃疡表面，直接作用于溃疡部位，从而达到抑菌作用，同时延长药物存留，使溃疡面愈合快，并有预防复发的作用。（4）去除诱发因素、积极治疗原发病和支持治疗，有利于疗效的巩固和预防复发。

对于霉菌性胃溃疡的治疗方式的选择，一定要依据病理学检查结果来定，否则易误诊癌性溃疡而造成不必要的手术治疗。文献[1-2]报道误诊为胃癌的病例大多在外科手术前没有行内镜下病理活检，即使活检，在没有查到癌细胞时临床医生认为是取材不当，仍进行手术探查。这种情况的发生在过去是相当普遍的，分析可能是因为：（1）霉菌性胃溃疡大多溃疡大面深，且久治不愈，在临床上及内镜下表现酷似癌性溃疡；（2）相关医师对本病的意识不强，内镜检查遇到巨大溃疡时，只考虑到恶性溃疡，而没有考虑到霉菌感染的可能，从面造成内镜医师取材不当或局限，可能未取到霉菌的孢子或菌丝；病理医师可能只注意查找肿瘤细胞而没注意仔细查找霉菌。（3）巨大胃溃疡（直径>2.5 cm）是外科手术治疗的一项指征，这可能是导致本病手术治疗的最主要原因。

综上所述，笔者认为，对胃溃疡选择正确的治疗方式，严格、全面的病理学检查是关键，只有通过病理学检查找到溃疡的致病原因，针对病因治疗才是最佳的治疗方式。而对于霉菌性胃溃疡，不管病程有多长、溃疡有多大，只要不是穿透溃疡，不存在严重的出血、穿孔、恶性变等并发症，决不行手术治疗。因为手术并不能改善胃肠功能和提高患者生活质量，原因是：（1）胃手术后由于重建的胃肠是非生理性胃肠通道，机械的和功能的变化可同时存在，相互影响，近期和远期残胃并发症较多见；（2）术后残胃更易引起霉菌感染[5-6]。因此，笔者认为霉菌性胃溃疡的治疗仍应遵循消除霉菌感染、促进溃疡愈合、防止复发的原则，在内镜跟踪观察下进行严格的内科治疗。这种内镜下清创后喷洒联合药物并结合去除致病诱因的治疗，是治愈霉菌性胃溃疡、避免不必要手术、提高患者生活质量的有效方法，值得临床推广。另外，随着诊断和治疗技术的不断发展和提高，巨大胃溃疡（直径>2.5 cm）是否还是外科手术治疗的一项指征，值得探讨。有关霉菌性胃溃疡的预防：积极治疗原发病，规范使用广谱抗生素、激素、非甾体类消炎药物，合理使用抑酸药物及化疗药物是预防的关键。

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（收稿日期：2014-04-09） （本文编辑：毕赢）