血胎球蛋白A水平与慢性肾脏病5期未透析患者血管钙化的相关性

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[摘要] 目的 分析慢性肾脏病5期未透析（CKD-5ND）患者血管钙化相关因素，探讨外周血胎球蛋白A（Fetuin-A）水平对血管钙化的预测价值。 方法 选取2015年1月～2016年2月内蒙古巴彦淖尔市医院肾内科CKD-5ND患者53例（CKD-5ND组），同时选取年龄、性别相匹配的健康体检者25例作为对照组。采用彩色多普勒超声仪及脊柱侧位X线检测颈动脉及腹主动脉血管钙化情况。按照有无钙化将CKD-5ND组患者分为肾病无钙化组（25例）和肾病钙化组（28例）。使用双抗体夹心酶联免疫法（ELISA）检测三组血清Fetuin-A水平；比较三组有关参数及Fetuin-A水平的变化，探讨其相关性并分析其临床意义。 结果 与对照组比较，CKD-5ND患者血清Fetuin-A水平明显下降（P < 0.05）。与肾病无钙化组比较，肾病钙化组的年龄、葡萄糖（GLU）、血磷（P）、钙磷乘积（Ca×P）、碱性磷酸酶（ALP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平明显增高（P < 0.05），血清Fetuin-A浓度有所下降，但差异无统计学意义（P > 0.05）。相关性分析显示，肾病钙化组患者血清Fetuin-A与Scr（r = -0.416，P < 0.05）、hs-CRP（r = -0.528，P < 0.05）呈负相关，而与血红蛋白、Ca、P、Ca×P、ALP、白蛋白、甲状旁腺激素及血脂等指标无相关性（P > 0.05）。 结论 CKD-5ND患者血清Fetuin-A水平显著低于正常人群，但与其血管钙化的关系尚不确定。血清Fetuin-A水平与患者体内微炎性反应状态关系密切。

[关键词] 胎球蛋白A；慢性肾脏病5期未透析；血管钙化；相关性

[中图分类号] R692.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0024-04

[Abstract] Objective To analyze the relative factors of vascular calcification in patients with non-dialysis stage 5 chronic kidney disease （CKD-5ND）， and explore the predictive value of serum fetuin-A in their vascular calcification. Methods A total of 53 cases of CKD-5ND patients from January 2015 to February 2016 in Nephrology Department of Inner Mongolia Bayannaoer City Hospital were selected in this study （CKD-5ND group）， 25 cases of age， gender matched patients were selected as the control group. Color doppler ultrasound was used to detect carotid artery calcification， and aortaventralis calcification was detected by vertebral lateral X ray film. According to the presence of calcification， patients of the CKD-5ND group were divided into non-vascular calcification group （25 cases）， vascular calcification group （28 cases）. Double-antibody sandwich enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was employed for detection of fetuin A levels. The clinical parameters and levels of fetuin A were compared； the relationship between fetuin A and vascular calcification and its clinical significance were analyzed. Results Compared with the control group， the level of serum fetuin-A was lower significantly in the CKD-5ND group （P < 0.05）. Compared with the non-vascular calcification group， the age， glucose （GLU）， phosphoru， calcium-phosphorus （Ca×P）， alkaline phosphate enzyme （ALP） and high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） in vascular calcification group were significantly higher （P < 0.05）， and serum fetuin-A was relatively lower， however there was no statistical significance （P > 0.05）. Correlation analysis showed that， the levels of serum fetuin-A in vascular calcification group exhibited a negative correlation with serumcreatinine （Scr）， and hs-CRP （r = -0.416， -0.528， all P < 0.05）， and not correlated with serum hemoglobin， calcium， phosphorus， Ca×P， ALP， Alb， parathormone （PTH） and blood lipid was found （P > 0.05）. Conclusion The level of serum fetuin-A is significantly lower in the CKD-5ND patients than healthy population， but the relationship between serum fetuin-A and vascular calcification is uncertain. Micro-inflammatory state is closely correlated with the level of serum fetuin-A.

[Key words] Fetuin-A； Non-dialysis stages 5 chronic kidney disease； Vascular calcification； Relationship

血管钙化是终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）患者的一个常见并发症，是导致心血管疾病发生和猝死的重要原因[1-2]。外周血胎球蛋白A（Fetuin-A）是胎球蛋白属的一种酸性糖蛋白，由肝脏分泌后释放入血，广泛存在于细胞外液，被认为是一种重要的循环钙化抑制剂。随着慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展，Fetuin-A水平逐渐下降，并且与终末期肾脏病患者的心血管并发症及预后密切相关[3]。有研究证明，Fetuin-A能够抑制透析患者血管钙化及瓣膜钙化的发生[4]，但是在未透析人群中的钙化抑制作用仍有不同观点。本次研究对象为CKD 5期未透析（CKD-5ND）患者，拟通过观察患者血清学指标及Fetuin-A水平的变化，探讨Fetuin-A与终末期肾病未透析患者血管钙化的关系及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2016年2月内蒙古巴彦淖尔市医院（以下简称“我院”）肾内科住院的CKD-5ND患者53例（CKD-5ND组），男30例，女23例；年龄27～70岁，平均（57.7±11.8）岁；原发病为慢性肾小球肾炎18例，高血压肾小动脉硬化7例，糖尿病肾病8例，先天性多囊肾4例，系统性血管炎3例，狼疮性肾炎2例，镇痛剂肾病2例，梗阻性肾病2例，紫癜性肾炎2例，马兜铃酸肾病1例，其他未明原因者4例。入选终末期肾病患者，按照K/DOQI分期为CKD5期，未行透析治疗。同时选取同期于我院健康体检的年龄、性别相匹配者25例作为健康对照组，其中男14例，女11例，年龄23～70岁，平均（57.1±14.5）岁，病史询问除外慢性基础性疾病，所有入选对象均签署知情同意书。

1.2 观察指标及检测方法

记录所有研究对象的年龄、性别等人口学资料，计算体重指数（body mass index，BMI），记录血压情况[用MAP表示，不同时间测量3次血压，取平均值，用公式计算：平均动脉压（MAP） = 舒张压+1/3脉压差]。所有研究对象空腹6～12 h后次晨采外周静脉血，检测血红蛋白、血脂、超敏C反应蛋白等各项生化指标。另采外周静脉血5 mL，室温放置30 min后，以3000 r/min，离心15 min，取上清液分装于EP管中封存，置于-70℃冰箱保存，用于批量检测Fetuin-A水平。Fetuin-A的检测待全部血样本收集完成后一起解冻，统一采用双抗夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测，操作步骤严格按说明书进行。ELISA试剂盒购于上海朗顿生物科技发展有限公司（批号BPE11353）。

1.3 血管钙化的检测及划分标准

CKD-5ND组患者均固定由彩超室有经验的一位医师负责完成颈部血管彩超。颈部动脉的检测方法：检查双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内外动脉，记录颈动脉内膜中层厚度（IMT），IMT1.0 mm定义为IMT增厚。血管钙化划分标准：突向管腔的局灶性动脉壁增厚必须在纵轴和横轴图像的同一部位见到，其厚度至少超过相邻区域的50%，回声不均匀或明显增厚。IMT增厚及硬斑块形成定义为颈动脉粥样硬化，即有血管钙化。由放射科医师对患者进行脊柱侧位腹部X线检测，以评估腹主动脉钙化情况。腹主动脉的钙化表现为线样、斑片样及混合样高密度影，定义为有血管钙化。根据颈动脉超声和腹部X线平片检测结果，将CKD-5ND组患者分为肾病钙化组（25例）和肾病无钙化组（28例）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；相关性检验使用Pearson相关分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般临床资料比较

与肾病无钙化组比较，肾病钙化组年龄、葡萄糖（GLU）、血磷（P）、钙磷乘积（Ca×P）、碱性磷酸酶（ALP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平明显增高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。肾病无钙化组血红蛋白（Hb）、血清肌酐（Scr）、甲状旁腺激素（PTH）与肾病钙化组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但两组Scr、PTH、P、Ca×P、PTH、ALP、hs-CRP均高于对照组，但Hb均低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05），三组性别、Alb、吸烟、体重指数、血脂、校正Ca比较差异无统计学意义（P > 0.05）。肾病钙化组GLU高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 各组研究对象的血清Fetuin-A浓度变化

与对照组比较，肾病钙化组和无钙化组血清Fetuin-A浓度均下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；肾病钙化组血清Fetuin-A浓度较无钙化组有所降低，但差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.3 CKD-5ND患者血清Fetuin-A浓度与钙化相关因素分析

血清Fetuin-A与Scr（r = -0.416，P < 0.05）、hs-CRP（r = -0.528，P < 0.05）均呈负相关，而与Hb（r = 0.223）、Ca（r = -0.258）、P（r = -0.135）、Ca×P （r = -0.194）、ALP（r = -0.308）、ALB（r = 0.053）、PTH（r = -0.265）及血脂指标无相关性（P > 0.05）。

3 讨论

CKD患者，尤其是维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的血管钙化发生率显著增高[5]，国内外有研究显示有60.83%的MHD患者伴明显的腹主动脉钙化，61.4%的MHD患者存在颈动脉内膜钙化[6-7]。Fetuin-A是近年发现的主要的钙化抑制物，它不均衡表达于不同的组织器官，在骨组织中高浓度聚集。Fetuin-A主要通过与基质Gla蛋白（MGP）、钙磷形成可溶性蛋白矿物复合物，并促进MGP的表达，抑制磷灰石前体的形成和沉淀从而抑制钙化。Cozzlino等[4]采用超声检测115例血透患者的腹主动脉、颈总动脉、髂动脉、股动脉及心脏瓣膜钙化情况，结果发现，低水平Fetuin-A与血液透析患者多部位心血管钙化独立且显著相关。还有学者就Fetuin-A与冠脉钙化程度做了相关研究，通过多层螺旋CT对冠状动脉进行钙化积分评估，发现在血液透析患者中Fetuin-A水平与其冠状动脉钙化积分呈负相关[8]。有研究证明在终末期肾病透析患者中，Fetuin-A降低是动脉钙化发生的重要危险因素，并且与患者的心血管事件及死亡密切相关[9]。梁馨苓等[10]也发现终末期肾病透析患者Fetuin-A水平较CKD2～3期患者明显下降，随访18个月后发现透析患者心血管事件发生率与血清Fetuin-A水平呈负相关。

但是，Fetuin-A在未透析人群中的钙化抑制作用仍有不同观点。Mikami等[11]研究发现在未透析糖尿病肾病患者中血清Fetuin-A水平与冠脉钙化积分无明显相关性。Mehrotra等[12]同样在未透析糖尿病肾病患者中做的一项临床研究表明，血清Fetuin-A与冠脉钙化积分呈正相关。国内于长青等[13]研究了32例终末期肾病患者，选取行动静脉内瘘成形术时修剪废弃的血管，根据血管上的钙盐沉积积分判断有无钙化及钙化严重程度，研究发现血清Fetuin-A水平随着钙化程度的加重而降低，透析患者的Fetuin-A水平低于未透析患者，血管钙化程度加重，差异有统计学意义。本研究结果显示CKD-5ND患者血清中的Fetuin-A水平较对照组显著降低（P < 0.05），血管钙化组与无钙化组比较，FetuinA相对降低，但差异无统计学意义（P > 0.05）。对于CKD-5ND患者，本研究未发现Fetuin-A与血管钙化及其程度有直接的关联，这可能与本研究的样本量相对较小，或者存在某种影响Fetuin-A水平的因素有关。

近来的研究表明，Fetuin-A是一种负性的急性反应蛋白，它能抑制炎症细胞激活及炎症因子的释放[14-15]，从而减少炎性反应对血管内皮的损伤。炎症状态时又可引起肝脏合成Fetuin-A的作用受损，溶菌酶等对它的降解作用增加，导致Fetuin-A在炎症状态下血清水平明显下降。两者互相影响，促进了体内血管钙化的过程。CKD患者体内各种炎症细胞因子的激活及其炎性反应在血管钙化的过程中均起着非常重要的作用。本研究显示CKD-5ND钙化组血hs-CRP水平高于无钙化组，Fetuin-A水平与hs-CRP呈显著负相关。因此，CKD患者体内的微炎性反应状态可能导致其Fetuin-A水平明显降低[16-20]，后者则进一步促进了患者血管钙化的形成，微炎症状态在其血管钙化进程中可能起着重要作用。

本研究通过对CKD-5ND患者的血管钙化相关因素的研究显示，Fetuin-A水平在CKD-5ND患者中明显降低，但是CKD-5ND钙化和无钙化患者间的差异没有显著性，血管钙化程度与其水平变化关系并不十分确定。本研究结果也提示，Fetuin-A受微炎症状态的影响明显，Fetuin-A可能作为CKD患者体内炎症细胞因子过高的标志物，对于评估血管钙化进而预测心血管疾病风险有一定的临床价值。

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（收稿日期：2016-07-10 本文编辑：任 念）