熊果酸药理机制的研究
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[中图分类号]R96 [文献标识码]A[文章编号]
熊果酸(ursolic acid,UA)又名乌索酸、乌苏酸,属于α-香树脂醇型五环三萜类化合物,相对分子质量为456,具有广泛的生物学效应,为许多中药复方的主要有效成分之一。主要分布在山楂、陆英、女贞子、夏枯草、白花蛇舌草苦丁茶等药用植物中。近年来发现,UA具有抗致癌、抗促癌、诱导肿瘤细胞分化和抗血管生成作用,极有可能成为低毒高效的新型抗癌药物。
1抗肿瘤活性
1.1预防、抑制肿瘤形成
肿瘤的形成是一个多因素、多步骤、多基因突变的过程,一般要经历始发突变、促癌和演变三个阶段,因此,干扰这三个阶段即可达到延缓或阻止癌症发生的目的。
1.1.1抗始发突变
有研究发现UA可以对抗致癌物如苯骈芘(B(α)P)、黄曲霉素B I诱发基因突变,能抑制肿瘤生长[1]。
1.1.2抗促癌作用
Guevara等[2]研究显示UA能使诱变剂所致的多染色质的微核红细胞数减少76%。Ohigashi等[3]发现UA有效地阻断促癌物与受体结合后的环节发挥作用。Hunag等[4]发现UA能明显抑制小鼠皮肤癌的促癌作用。
1.1.3抗氧化作用
活性氧自由基与肿瘤的发生发展密切相关,Balanehm和Nagarajan[5]的实验研究表明UA有较强的抗氧化作用和捕获O2-自由基的能力,在肝微粒体和P450 单胺氧化酶系中对脂质过氧化均有较强的抑制作用,从而减少肿瘤发生的机率。Subbaramaiah K等[6]研究也表明UA能抑制人乳腺上皮细胞中的环氧化酶-2的转录,也由此抑制前列腺素-2生成。
1.2 细胞毒作用
Lee等[7]用UA进行了多种癌细胞系的细胞毒试验,结果表明UA对P-388和L-1210白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞有显著的细胞毒作用。李杰等[8]用UA探讨对T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat杀伤抑制作用,结果显示:在高剂量时,显示较强的细胞毒作用。Chinag等[9]观察三萜化合物对人白血病和淋巴瘤细胞的影响,发现非水溶性的UA有强烈的抗肿瘤细胞活性。Li等[10]研究发现UA抑制人结肠癌HCT15细胞增殖,其抗肿瘤活性显著。Hollosy等[11]发现UA能明显抑制细胞生长。Hsu等[12]发现UA能明显抑制人非小细胞肺癌A549细胞的增殖。
1.3诱导肿瘤细胞分化
向敏等[13]研究显示UA对小鼠B16黑色素瘤细胞有分化诱导作用,其机制与UA诱导C-myc基因下调有关。
1.4抑制肿瘤血管形成
新生血管形成是肿瘤生长和转移的至关重要的病理过程。Soho等[14]以鸡胚胎绒毛膜 (CAM)实验模型进行研究,结果显示UA有很强的血管生成抑制作用,有剂量依赖性。王兵等[15]研究发现UA具有抑制血管内皮细胞(VEC)增殖、迁移及小血管形成功能。王杰军等[16]用不同浓度的UA处理VEC,发现UA对VEC增殖具有抑制作用,VEC迁移距离较对照组均显著缩短,血管形成的平均长度与对照组比较有显著性差异,以上作用均有剂量依赖性。
1.5抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡
Achiwa等[17]实验认为UA诱导子宫内膜癌SNG-Ⅱ细胞凋亡是通过激活半肤氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-3-细胞凋亡主要酶)活性,从而诱导Bax家族依赖的凋亡。樊文明等[18]研究UA对人舌磷癌细胞株TSCCa细胞增殖的影响,结果显示UA能抑制人舌磷癌细胞株TSCCa细胞增殖,从而发挥抗肿瘤作用。张秋萍等[19]研究结果显示UA在体外对K562细胞具有中度增殖抑制效应,并呈浓度和时间依赖性,UA在体外对K562细胞有诱导凋亡作用。Hollosy[20]等用UA作用于人上皮癌A431细胞,浓度为50μg/ml的UA作用48小时后能导致60%肿瘤细胞凋亡。Back等[21]研究表明UA能显著抑制人白血病细胞HL60的增殖,诱导HL60细胞凋亡。Kim[22]及Mizushina [23]等深入研究UA诱导肿瘤细胞凋亡的机制,实验结果表明,UA能促进人肝癌(HepG2)细胞凋亡,降低HepG2细胞活力,并有时间依赖性和浓度依赖性。
1.6肿瘤逆转作用及抗侵袭作用
张瑞玲等[24]研究发现UA有抗人肺癌细胞增殖和侵袭能力,其机制是UA对侵袭各个基本环节的全面抑制,使癌细胞恶性表型逆转所致。黄炜等[25]实验发现UA能使高转移人肺癌细胞(PGCL3)对层粘连蛋白粘附能力、趋化运动能力和组织蛋白酶B的分泌显著下降。Cha等[26]对侵袭性最强的人纤维瘤细胞HT1080进行研究,实验表明UA能降低基质金属酶9(MMP-9)基因的表达,从而对抗人HT1080纤维瘤细胞的侵袭性。
2抗病毒和抗菌作用
Tapondjou等[27]通过醋酸扭体实验和热板法实验证实,UA和23-羟基UA有类似的抗炎抑菌作用。陈国宝等[28]研究发现,UA药物血清可降低轮状病毒的毒力,使其感染力降低,增强MA-104细胞抗轮状病毒感染的作用,同时对感染轮状病毒的MA-104细胞有明显的治疗作用。许斌等[29]的研究表明UA对细菌和病毒有良好的灭活作用。UA对牙周卟啉菌、中间型普氏菌和福赛氏类杆菌具有良好的抑制和杀灭作用[30]。
3对肝损伤的保护作用
Martin-Aragon等[31]研究发现,UA对于CCl4诱导的抗氧化酶改变有保护作用。Saraswat等[32]研究证明UA对乙醇诱导的离体肝细胞毒性具有保护作用。熊筱娟等[33]验证了UA能使急性肝损伤大鼠血清SGPT及肝甘油脂明显下降,血清甘油脂及肝糖原含量明显增加,并能减轻肝细胞变性、坏死,对急性肝损伤有显著保护和治疗作用。
4抗炎作用
Fna等[34]研究发现UA能抑制由TRA诱发的小鼠的耳水肿。Tapondjou等[35]通过醋酸扭体实验和热板法实验证实,UA有抗炎抑菌作用。UA也可抑制角叉莱胶和葡聚糖诱导的鼠爪水肿和放射菌素D和放射菌素酮诱发的水肿。
5调节中枢神经系统作用
韩喻美的研究表明UA能抑制细胞内Ca2+的释放和细胞外Ca2+的内流,从而抑制Glu释放保护神经元免受兴奋性毒性作用,为Glu过度释放造成的许多神经性疾病的防治提供了理论依据[36]。
6其它药理作用
UA能使疟原虫的增殖明显减少[37],Somova等[38]研究表明UA具有心血管方面的药理活性,UA能够作为乙酰胆碱酯酶(Ache) 抑制剂用于老年性痴呆症的治疗。
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