万古霉素和液态庆大霉素复合骨水泥体外药物释放的研究

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【摘要】目的探讨单独应用万古霉素骨水泥,万古霉素和液态庆大霉素复合使用的抗生素骨水泥药物释放的比较,为临床应用提供理论依据。 方法分别在40g骨水泥中加入1g万古霉素,1g万古霉素和160mg庆大霉素,用紫外分光光度仪测不同时间点各组的万古霉素释放浓度。 结果 载有与不载液态庆大霉素的万古霉素骨水泥药物的释放规律相似,载有液态庆大霉素和万古霉素的骨水泥使得万古霉素的释放率提高约51%。 结论 万古霉素和液态庆大霉素复合骨水泥有利于促进骨水泥中抗生素的释放。

【关键词】骨水泥;万古霉素;液态庆大霉素;释放

Drug release profile of Bone Cement incorporated with Vancomycin and Liquid Gentamicin

WeiZhao ShufengHAN Zhimin Tian

Department of Orthopedics the first hospital, Shanxi medical university, taiyuan 030001,china

【Abstract】Objective To compare the drug release of vancomycin bone cement with liquid gentamicin and without andtoprovide the theory basis for the clinical practice. Methods The specimens of bone cement each of 40g with 1g vancomycin were divided into 2 groups, group 1 with 160mg liquid gentamicin and group 2 without anything served as a control. The elution examination of vancomycin from bone cement was performed by UV spectrophotometry. Results The release rule of drug from the antibiotic bone cement with liquid gentamicin was similar with bone cement without gentamicin and vancomycin elution was enhanced by 51% with the addition of gentamicin liquid. Conclusion With liquid gentamicin in vancomycin bone cement are to be an effective additive to promote the release of antibiotics.

【Key words】Bone cement;Vancomycin;Liquid gentamicin;Release

载抗菌素的骨水泥已经被广泛的应用于临床治疗慢性骨髓炎,但其释放率偏低为 5%-8%[1]。持续低浓度释放可能使骨髓炎治疗效果差也可能引起耐药菌的产生。有报道[2]称载抗生素骨水泥的释放与骨水泥的孔隙率有关,加入可溶性的的添加剂可增加骨水泥的孔隙率进而促进抗生素的释放。本实验在体外加入液态庆大霉素,观察添加液态庆大霉素后对万古霉素释放的影响。

1材料与方法

1.1实验材料

骨水泥(PMMA天津市合成材料工业研究所 ) ,万古霉素(美国礼来制药有限公司 0.5克),硫酸庆大霉素针剂,紫外分光光度计(uv-9600型北京瑞利仪器公司,100ml烧杯若干。

1.2实验方法

1.2.1制作含有万古霉素,万古霉素和庆大霉素两种抗生素混合体的骨水泥 样本分2组,每组10个标本。

Ⅰ组:40g骨水泥粉中加入1g万古霉素。

Ⅱ组:40g骨水泥中加入1g万古霉素和160mg的庆大霉素。

1. 2.2 干时在无菌条件下充分混匀,聚合反应后。在环境温度24℃和相对湿度不低于40%的无菌条件下,10个标本以自制模具模铸成直径(9.0±0.1) mm,高(10.0±0.1) mm的圆柱状骨水泥试件。贮于24℃干燥。

1.2.3 把做好的圆柱体抗生素骨水泥浸没于20ml的磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate buffered saline,PBS液)中,水温37℃,每次取5ml样品取样时间分别为1d,2d,3d,4d,1w,2w,3w,4w。取样时,先顺时针搅动浸泡液10次,再逆时针搅动10次取出骨水泥珠链后用PBS液冲洗晾干后放回新鲜的20mlPBS液中。取出的样本被保存在-4℃。

1.2.4绘制标准曲线 将万古霉素配成适当浓度水溶液,最大吸收波长为280nm作为测定波长。精密称取万古霉素100mg,加入生理盐水50ml 中溶解,然后取1ml,逐渐对倍稀释,制成系列浓度标准液。以生理盐水作为空白对照,用紫外分光光度计在280nm处测定吸收度,以吸收度对浓度作直线回归,得标准曲线方程。

1.2.5取出的标本在两周内,根据标准方程计算出每个时间点抗生素的释放浓度。

1.2.6 统计学处理

计量数据以均数±标准差(x±s)表示,统计学处理采用单因素方差分析,均数的两两比较采用q检验,P

2结果

2.1抗生素释放的标准曲线

样品中万古霉素含量用紫外分光光度法于280nm处测定,药物浓度c(ug/ml)同吸光度A的关系如图1所示。c与A的线性回归方程(n=6)为: y=0.0026x+0.0023(r=1,y=吸光度,x=浓度)。

图1 万古霉素浓度与吸光度的标准曲线

2.2抗生素体外释放

表1及图2显示添加庆大霉素组与对照组药物的释放曲线一致都是前24小时的大量释放随后持续低浓度的释放至少30天。方差分析两间有显著性的差异(p

3讨论

有报道[3,4]抗生素骨水泥在前24小时的大量释放为吸附在骨水泥珠链表面的抗生素溶解于介质中引起的,而此后的持续低浓度释放为骨水泥内部的抗菌素不断扩散引起的。本实验研究表明添加液态庆大霉素后的万古霉素骨水泥更有利于万古霉素的释放。在抗生素骨水泥中的添加剂溶解后骨水泥内部产生较多的互连孔隙,互连的孔隙增加了骨水泥的通透性,使得骨水泥周围液体更易浸润抗生素也更易扩散出去,所以互连孔隙增加了能释放药物的有效表面积,有效表面积越大越促进抗生素的释放。本实验是体外静态释放,对于体内的动态环境还需进一步的研究。

由于不同抗生素杀菌机制,抗菌谱等方面各有优劣,因此在感染性骨缺损的治疗中应根据不同患者选取不同的抗生素,万古霉素能够抑制细菌细胞壁蛋白合成[5], 抑制细菌粘附于界面组织内, 能够阻止细菌在假体周围形成蛋白膜, 在局部应用有较高的浓度, 性能稳定, 局部杀伤力强, 特别是对于对其他抗生素有显著耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有100%的杀菌作用[6]。庆大霉素可抑制细菌蛋白质合成还能破坏细菌胞浆膜的完整性,是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药,也是氨基糖苷类中的首选药[7], 受到广泛的使用。长期大剂量单一全身用药容易产生耐药性并造成机体菌群失调,诱发其它感染;而局部单一用药受抗菌谱所限不一定能完全彻底抗菌。所以抗生素的局部联合应用在骨髓炎的治疗中既能更广的抗菌又能避免全身联合应用抗生素造成的副作用[8]。

本实验仅对添加液态庆大霉素后骨水泥对万古霉素的释放的影响进行了研究,添加剂剂量及庆大霉素本身释放的影响有待进一步的研究。

【参考文献】

[1] Strachan CJ. Antibiotic prophylaxis in peripheral vascular and or thoracic prosthetic surgery [J]. J Antimicrob Chemother,1993,31 (Supply B):65-78.

[2] Pener MJ,Masri BA,Duncan CP. Elution characteristics of vancomycin and tobramycin combined in arylic bonecement[J]. J Arthroplasty,1996,11 (8) :939-944.

[3]Dimaio FR,Quale JM. In vitro elution of ciprofloxacin from polymethylmethacrylate cement beads[J]. J Orthop Res,1994,12 (1):79-82.

[4]Strachan CJ. The prevention of orthopaedic implant and vasculargraftinfections [J]. J Hosp Infect,1995,30 (Suppl):54-63.

[5] Brien WW,Salvati EL,Klein R,et al . Antibiotic impregnated bone cement in total hip arthroplasty. An in vivo comparison of the elution properties of tobramycin and vancomycin [J]. Clin Orthop Related Res,1993,(296):242-248.

[6] Wahlig H. Antibiotics and bone cements experimental and clinical long term observations [J]. Acta Orthop Scand,1980,51:49-56.

[7] Adams K, Couch L, Cierny G. In vitro and in vivo evaluation of antibiotic diffusion from antibiotic impregnated polymethylme thacrylate beads [J]. Clin Orthop,1992,278:244-252.

[8]尤瑞金,王爱民.万古霉素骨水泥治疗全髋关节置换术后感染[J].骨与关节损伤杂志,2003,18(3):66-68.