nm23和p53在宫颈癌组织中的表达及意义

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[摘要] 目的：探讨肿瘤抑制基因nm23与p53的蛋白产物在宫颈癌组织中的异常表达及其与肿瘤的临床分期、病理分级和淋巴结转移等生物学特征的关系。方法：应用免疫组化方法检测60例宫颈癌手术切除标本和15例宫颈正常组织中nm23和p53的表达情况。结果：nm23和p53蛋白表达量在宫颈癌的分化程度、临床分期及局部淋巴结转移方面存在显著性差异，两者呈负相关。结论：nm23和p53蛋白在宫颈癌的演进中，尤其在宫颈癌的浸润和转移方面，很可能起着相互促进的作用。因此，联合检测nm23和p53蛋白的表达可提高宫颈癌的转移及预测临床诊治的准确性。

[关键词] 宫颈癌；nm23蛋白；p53蛋白

[中图分类号] R737.33[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）06（c）-007-02

Expression and significance of nm23 and p53 in cervical cancer

LI Rongli1, LIU En'tong2

(1.Department of Obstetrics and Gynecology, the Fourth People's Hospital of Lanzhou, Lanzhou 730050, China; 2.Department of Pathology, the Fourth People's Hospital of Lanzhou, Lanzhou 730050, China)

[Abstract] Objective: To study the abnormal expressions of tumor suppressor nm23 and p53 protein in cervical cancer, and their relationships with tumor biological characteristics including clinical stages, pathological grades and lymph node metastasis and so on. Methods: Immunohistochemical technique was used to examine the expression of nm23 and p53 in 60 cases of cervical squamous cell carcinoma and 15 cases of normal cervical tissues. Results: The expression of nm23 showed significant difference in tumor grades, clinical stages and local lymph node metastasis compared with p53, and they were negatively correlated. Conclusion: nm23 and p53 protein may play an important role in the development of cervical carcinoma, they promote mutually especially in tumor invasion and metastasis. The combined detection of the expression of nm23 and p53 protein can be used to estimate metastatic potentiality and predict the accuracy of clinical treatment.

[Key words] Cervical cancer; nm23 portein; p53 portein

宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤。癌基因的激活及抑癌基因的失活是细胞癌变的分子基础。nm23是第一个被发现的转移抑制基因，其异常表达与多种肿瘤的转移及预后相关。众所周知，p53基因是与肿瘤关系最为密切的肿瘤抑制基因，60％以上的肿瘤存在p53基因异常。本研究采用免疫组化技术检测了nm23及p53蛋白在宫颈癌组织及正常组织中的表达情况，以探讨其在宫颈癌的发生、发展中的作用及相互关系。

1材料与方法

1.1标本

收取兰州大学第一医院和兰州市第四人民医院2003～2005年手术切除宫颈癌的石蜡包埋标本共60例。患者年龄26～74岁，平均59.7岁。其中，高分化12例，中分化30例，低分化18例；有盆腔淋巴结转移者28例，未转移者32例。另选取15例正常宫颈鳞状上皮（NE）（选自因子宫肌瘤行子宫全切除术的宫颈上皮组织）作对照。

1.2 免疫组化标记

鼠抗人nm23和p53单克隆抗体及SP试剂盒（即用型）购自福州迈新公司。p53抗体经微波处理，修复暴露抗原。以已知阳性切片作阳性对照，以PBS代替一抗作为空白对照。严格按SP试剂盒说明书操作，DAB显色。

1.3 结果判断

nm23、p53阳性染色为淡黄色、棕黄色或棕褐色，nm23定位于细胞质和细胞膜，p53定位于细胞核。采用二级计分法，即以染色强度与阳性细胞百分比的乘积作为半定量标准。染色强度：0分为无色；1分为黄色；2分为棕黄色；3分为棕褐色（深浅与背景色相对比）。阳性细胞百分比：1分为阳性细胞≤10%；2分为阳性细胞11%～50%；3分为阳性细胞51%～75%；4分为阳性细胞≥76%。染色强度与阳性细胞百分比的乘积0～3分为阴性（－）；＞3分为免疫反应阳性（+）[1]。

1.4 统计学处理

数据以SPSS 11.0统计学软件进行分析，计数资料用配对?字2检验，当理论频数＜5时，采用精确概率法。相关分析采用Spearman等级相关分析，P

2 结果

2.1nm23和p53在宫颈癌及正常对照组织中的表达

nm23和p53染色的阳性细胞在组织中呈弥漫和（或）散在分布（图1），nm23和p53蛋白在宫颈癌组织及正常组织中的阳性表达结果见表1。结果显示，nm23在15例正常组织中全部表达，而p53全部不表达。60例癌组织中，nm23阳性表达32例，p53阳性表达36例。癌组织中nm23和p53的表达率与正常组织比较，差异均有统计学意义。

图1 nm23在中分化非角化型鳞状细胞癌中的表达

（×200，SP法）

表1 宫颈癌组织及正常组织中nm23、p53的阳性表达率（例）

2.2nm23和p53表达阳性与宫颈癌临床病理参数的关系

如表2所示，nm23和p53的阳性表达率与年龄及临床分期无明显相关（P＞0.05）。nm23和p53的表达量在宫颈癌的分化程度以及局部淋巴结转移方面比较，有显著性差异。

表2 宫颈癌临床病理参数与nm23、p53阳性表达的关系[n(%)]

2.3nm23和p53蛋白在癌组织中阳性表达的相关性

在60例宫颈癌中，nm23和p53蛋白共同表达阳性者15例，共同表达阴性者7例，nm23表达阳性而p53表达阴性者17例，nm23表达阴性而p53表达阳性者21例。两者比较，有显著性差异，按α=0.05水准，认为nm23与p53蛋白的阳性表达呈负相关（r＝-0.286，P＝0.027）。

表3宫颈癌nm23与p53蛋白阳性表达率的关系（例）

3 讨论

目前多数观点认为，肿瘤的进展及转移与肿瘤内基因不断突变和缺失而导致瘤细胞能够完成转移全过程有关，nm23和p53基因均位于人类第17号染色体上，nm23定位在长臂着丝点附近，编码一种分子量约为17 kD的蛋白质，具有二磷酸核苷激酶（NDPK）的活性，NDPK的生物功能是参与体内三磷酸核苷的生成，通过影响微管聚合状态及G蛋白介导的信号传导通路而调节细胞代谢，从而对肿瘤的增殖、分化、侵袭及转移起重要的作用[2]。多数研究认为，nm23表达量与肿瘤的分化、淋巴结转移和预后有关[3-4]。本研究结果显示，nm23与宫颈癌的病理分级以及盆腔淋巴结转移之间差异有统计学意义，与资料报道一致。本研究中，nm23在15例正常组织中全部表达，在癌组织中的阳性表达率显著低于正常组织，差异有统计学意义，说明nm23的突变或缺失引起蛋白低表达，在宫颈癌的发生中具有一定的意义，尤其在肿瘤的分化和转移中具有重要意义。抑癌基因p53是一个细胞周期调控基因，位于人类染色体17p13.1，其编码蛋白质的分子量为53 kD。野生型p53是一种重要的应答基因。正常情况下，在DNA损伤后，p53能将细胞阻滞在G1期，抑制细胞增殖，并促进DNA修复。研究发现，在许多肿瘤中，突变型p53表达与癌细胞的高转移潜能及淋巴结转移高度相关。因此，p53被认为是一个转移促进基因[5]。目前，对宫颈癌p53基因突变的研究报道结果还不一致，大多数研究结果认为，p53基因表达阳性与患者年龄无明显相关，而与病理分化程度及淋巴结转移有关。本研究结果支持这一结果，突变型p53蛋白在宫颈癌组织中呈现高表达，较正常组织明显升高，说明野生型p53基因的突变对宫颈癌细胞的凋亡调控作用减弱或消失，从而导致了癌细胞无限制生长，进而发生浸润和转移。关于nm23与p53在肿瘤演变中的相互关系，Chen SL等[6]研究发现，在人结肠癌细胞系RKO和人p53基因缺失型肺癌细胞系H1299中，p53下调了nm23蛋白和mRNA的表达，而在人乳腺癌细胞系MCF7和人肝癌细胞系J7B中，p53上调了nm23的蛋白及mRNA表达，因此，他们认为p53是抑癌基因nm23的一个间接调节因子。本组实验结果显示，nm23和p53在宫颈癌组织中的表达呈负相关，表明nm23基因突变或缺失和野生型p53基因的突变很可能共同参与宫颈癌的发生和发展，两者在宫颈癌的演进中，尤其在宫颈癌的浸润和转移方面，很可能起相互促进作用。因此，联合检测nm23和p53的表达可提高宫颈癌的转移及预测临床诊治的准确性。

[参考文献]

[1]许良中.实用肿瘤病理方法学[M].上海:上海人民出版社,1997:123-124.

[2]Steeg PS. Perspectives on classic article: metastasis suppressor genes [J].JNCI,2004,96(6):E4.

[3]Dursun A, Akyurek N, Gunel N, et al. Prognostic implication of nm23-H1 expression in colorectal carcinoma [J]. Pathology,2002,34(5):427-432.

[4]Yeung P, Leec S, Marr P, et al. nm23 gene expression in gastric carcinoma: an immunohistochemical study [J]. ANZ J Surg,1998,68(3):180-182.

[5]Ichiyoshi Y, Oiwa H, Tomisaki S, et al. Overexpression of p53 is associated with growth pattern and prognosis in advanced gastric cancer [J]. Hepatogastroenterology,1997,44:546-553.

[6]Chen SL, Wu YS, Shieh HY, et al. Regulation of the metastasis suppressor gene nm23-H1 [J]. Mol Carcinog,2003,36(4):204-214.

（收稿日期：2009-01-06）