普伐他汀对血脂正常的心绞痛患者的抗心肌缺血作用
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[摘要] 目的：探讨普伐他汀对血脂正常的心绞痛患者的抗心肌缺血作用。方法：122例血脂正常的心绞痛患者被随机分为治疗组(除常规治疗外，加服普伐他汀)69例和对照组(常规治疗)53例。于治疗前，治疗后3、6、12个月时分别进行一次24 h动态心电图(Holter)监测，根据获取的有关Holter参数，计算心肌缺血总负荷(total ischemic burden， TIB)并随访记录缺血相关事件；于治疗前和治疗12个月时分别进行一次血脂测定。使用SPSS13.0统计软件包对两组数据进行统计分析。结果：治疗前治疗组TIB略高于对照组，治疗后3个月治疗组TIB略低于对照组，但均无统计学差异(P＞0.05)；治疗后6个月治疗组TIB低于对照组，且有显著统计学差异(P＜0.001)；治疗后12个月治疗组TIB进一步降低(P＜0.0001)。治疗后12个月治疗组的缺血相关事件也明显少于对照组(P＜0.05)，但在治疗的最初3个月内两组间缺血相关事件的发生率无显著性差异。治疗组的血脂在治疗12个月时较治疗前明显改善(P＜0.0001)，而对照组的血脂则在治疗前后无明显改变。结论：普伐他汀对血脂正常的心绞痛患者具有一定的抗心肌缺血作用，可显著降低缺血相关事件的发生率。
[关键词] 心绞痛；心肌缺血；普伐他汀
[中图分类号] R541.4[文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）08（b）-069-02
血脂异常是冠心病(CHD)的重要危险因素之一，他汀类调脂药物被广泛应用于辅助治疗血脂不良的CHD患者，可显著降低其病死率、病残率和其他缺血相关事件的发生率，使其预后明显改善[1]。然而，流行病学研究发现，仍有相当多的CHD患者血脂正常[2]。近期的临床研究表明，他汀类药物还具有许多不依赖于降低血脂的新作用，对血脂正常的CHD患者亦可获得显著的治疗效果[3]。本研究旨在进一步具体明确普伐他汀对血脂正常的心绞痛患者的治疗作用。
1对象与方法
1.1研究对象
选择确诊的稳定型心绞痛患者122例，其中，男62例，女60例，年龄56～75(67.2±11.8)岁。所有患者静息心电图均有明确的缺血性ST-T改变(至少2个相邻导联ST段水平或下斜形压低≥0.5 mV)，血脂即总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）正常，无糖尿病或肝、肾功能不全，心脏功能Ⅰ～Ⅱ级（NYHA）。
1.2研究方法
1.2.1随机分组将上述研究对象随机分为两组：对照组53例，男27例，女26例，年龄(66.9±11.5) 岁；治疗组69例，男35例，女34例，年龄(67.3±12.1) 岁。两组患者的年龄、性别、体重指数、血脂、冠心病家族史、高血压病、糖尿病及吸烟史等临床特点及常规用药情况均无显著性差异(P>0.05)。
1.2.2药物治疗对照组仅给予常规治疗；治疗组除常规治疗外，加服普伐他汀(商品名：美百乐镇，上海三共制药有限公司生产)20 mg，每晚饭后1次顿服。常规治疗两组根据需要可选用阿司匹林、噻氯匹啶、硝酸酯类、钙离子拮抗剂及β-受体阻滞剂等药物。
1.2.3动态心电图监测采用美国Mortara动态心电图仪于治疗前和治疗后3、6及12个月时，对每一个研究对象分别进行一次24 h动态心电检测，计算心肌缺血总负荷（TIB）。心肌缺血的判定标准采用“1×1×1规则”，即ST段水平或下斜型压低，幅度≥1 mm（J点后80 ms），持续时间≥1min，并与上一次缺血性发作间隔至少1 min，以ST段压低的最大幅度及连续压低持续时间的乘积的总和作为TIB(单位：mm/min)[4]。
1.2.４血脂测定治疗前及治疗12个月结束时各测一次血脂，主要包括TC、TG、LDL-C和HDL-C。每次空服12 h于清晨抽取静脉血3.0 ml，离心分离出血清用于血脂检测。所用仪器为罗氏COBAS INTEGRA400全自动生化分析仪，试剂为罗氏公司生产的配套试剂。
1.2.5随访缺血相关事件临床缺血相关事件分别在治疗后3、6和12个月进行随访记录，主要包括：心原性猝死，急性心肌梗死，不稳定型心绞痛。
1.3统计学处理
使用统计软件包SPSS(Version 13.0)进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间计量资料比较用student's t检验，计数资料比较用χ2检验或Fisher's精确概率计算，以双侧检验值P
2结果
2.1两组患者治疗前后TIB的比较结果
见表1。
与治疗前比较，*P＜0.0001；与对照组治疗后比较，aP＜0.0001；与对照组治疗后比较，bP＜0.005(t=3.464，P=0.0028)
3讨论
人体内的胆固醇主要为内生性的，约有80%由肝脏合成，3-羟基-3-甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是肝脏合成胆固醇的早期限速酶。他汀类药物具有与HMG-CoA相似的羟甲基戊二酸结构，且对HMG-CoA还原酶的亲和力是HMG-CoA的数千倍，属于HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，对该酶的抑制可使胆固醇合成受阻。由于细胞内总胆固醇含量减少，通过负反馈使肝细胞表面LDL-C受体数目增加及活性增强，使血清LDL-C降低，继而促进富含TG的VLDL-C通过受体降解途径代谢，血清VLDL-C和TG含量降低。此外，细胞合成胆固醇受严重抑制后，脂蛋白生成障碍，使血清TC、TG含量下降的同时，血清HDL-C轻度升高。因此，他汀类药物被广泛用于血脂不良CHD患者的一级、二级预防。普伐他汀是从真菌发酵产物中提取的一种甲羟戊酸内酯衍生物，亲水性强，主要代谢途径不是肝细胞色素P450(CYP)3A4，代谢产物主要经胆汁由肠道排出，少部分由肾脏排出，与其他药物联用副作用较少[5]。本研究结果表明，血脂正常的稳定型心绞痛患者使用一定疗程的普伐他汀后心肌缺血显著改善，缺血相关事件的发生率明显降低，提示普伐他汀对血脂正常的心绞痛患者具有明确的抗心肌缺血作用。其作用机制仍可能部分与其调脂作用有关，因为有研究表明，无论冠心病患者的血清基础LDL-C水平如何，治疗后LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件均减少25%左右。正常血脂冠心病患者使用他汀类药物使其血脂进一步改善，仍有助于延缓甚至逆转冠状动脉粥样硬化，从而减少缺血相关事件并降低死亡率[6]。然而其主要作用机制可能为独立于调脂作用的多向性效应，主要包括：①抑制炎症。②扩张血管。增强血管平滑肌细胞诱导型一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，从而导致一氧化氮的产生和释放增加，使血管扩张。③抗氧化。④抗血栓。⑤抑制心肌重构。⑥抑制血管重构，稳定纤维帽的结构，防止粥样硬化斑块的破裂，减少急性冠脉事件的发生。
[参考文献]
[1]Clearfield M. Statins and the primary prevention of cardiovascular events[J]. Curr Atheroscler Rep,2006,8(5):390-396.
[2]刘浩，余金明，陈芳，等.冠心病患者血脂代谢异常的流行病学研究[J].中国实用内科杂志，2007，27(12):965-967.
[3]Calabrò P，YehET. The pleiotropic effects of statins[J]. Curr Opin Cardiol，2005，20(6):541-546.
[4]Dobrzycki S，Baniukiewicz A，Korecki J，et al. Does gastro-esophageal reflux provoke the myocardial ischemia in patients with CAD?[J].Int J Cardiol，2005，104(1):67-72.
[5]Williams D，Feely J.Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors[J].Clin Pharmacokinet，2002，41(5):343-370.
[6]Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet，2002，360(9326):7-22.
（收稿日期：2008-03-31）
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